Por qué algunos medicamentos contra el cáncer tienen efectos secundarios inesperados

Los investigadores han revelado una razón por la cual ciertos compuestos anticancerígenos pueden causar efectos secundarios inesperados, lo que podría ayudar a comprender por qué algunos medicamentos son más prometedores que otros y proporcionar una nueva herramienta para identificar esos medicamentos y otros posibles candidatos.

Uno de los procesos celulares más esenciales y que consume más energía es la biogénesis de los ribosomas, la formación de las máquinas celulares que fabrican todas las proteínas.

Para las células cancerosas, este proceso es primordial, informaNoticias médicas.

Un estudio reciente publicado en línea eneVida- desde elInstituto Stowers de Investigación Médica– examinó más de 1.000 fármacos anticancerígenos existentes para evaluar cómo afectan a la estructura y función del nucléolo, el ubicuo orgánulo celular donde se fabrican los ribosomas.

“Todas las células deben producir proteínas para funcionar, por lo que tienen que producir ribosomas, que también son complejos de proteínas. En las células cancerosas, la producción de ribosomas debe estar a toda marcha para compensar las altas tasas de proliferación que requieren aún más proteínas”, dijo Tamara Potapova, Ph.D, autora principal y especialista en investigación en el laboratorio de la investigadora Jennifer Gerton, Ph.D.

El nucleolo es una parte especial del núcleo celular que alberga el ADN ribosomal y donde tiene lugar en gran medida la producción de ARN ribosomal y el ensamblaje de los ribosomas.

Los nucléolos pueden variar mucho en apariencia y sirven como indicadores visuales de la salud general de este proceso. Por lo tanto, el equipo encontró una manera de aprovechar esta variación y preguntó cómo los medicamentos de quimioterapia impactan el nucléolo, causando estrés nucleolar.

"En este estudio, no sólo evaluamos cómo los medicamentos contra el cáncer alteran la apariencia de los nucléolos, sino que también identificamos categorías de medicamentos que causan distintas formas nucleolares", dijo Gerton. "Esto nos permitió crear un sistema de clasificación de nucléolos basado en su apariencia, que es un recurso que otros investigadores pueden utilizar".

Dado que la característica distintiva del cáncer es la proliferación desenfrenada, la mayoría de los agentes quimioterapéuticos existentes están diseñados para frenarla. "La lógica era ver si estos medicamentos, intencionalmente o no, están afectando la biogénesis de los ribosomas y en qué grado", dijo Potapova.

"Afectar a la biogénesis de los ribosomas podría ser un arma de doble filo: perjudicaría la viabilidad de las células cancerosas y, al mismo tiempo, alteraría la producción de proteínas en las células normales".

Diferentes medicamentos tienen impactos en diferentes vías involucradas en el crecimiento del cáncer. Aquellos que influyen en la producción de ribosomas pueden inducir distintos estados de estrés nucleolar que se manifiestan en cambios morfológicos fácilmente visibles. Sin embargo, el estrés nucleolar puede ser difícil de medir.

"Ese fue uno de los problemas que obstaculizaron este campo", dijo Potapova. “Las células pueden tener diferentes números de nucléolos con diversos tamaños y formas, por lo que ha sido un desafío encontrar un parámetro único que pueda describir completamente un nucléolo 'normal'.

"El desarrollo de esta herramienta, que denominamos 'puntuación de normalidad nucleolar', nos permitió medir el estrés nucleolar con precisión y puede ser utilizada por otros laboratorios para medir el estrés nucleolar en sus modelos experimentales".

Mediante un análisis exhaustivo de compuestos anticancerígenos en estrés nucleolar, el equipo identificó una clase de enzimas en particular, las quinasas dependientes de ciclina, cuya inhibición destruye el nucléolo casi por completo.

Muchos de estos inhibidores fracasaron en los ensayos clínicos y su impacto perjudicial sobre el nucléolo no se había apreciado completamente hasta ahora.

Los medicamentos a menudo fracasan en los ensayos clínicos debido a una toxicidad excesiva e involuntaria que puede ser causada por sus efectos no deseados. Esto significa que una molécula diseñada para apuntar a una vía también puede afectar una vía diferente o inhibir una enzima necesaria para la función celular. En este estudio, el equipo encontró un efecto en un orgánulo completo.

Detalles del estudio

Distintos estados de estrés nucleolar inducidos por fármacos contra el cáncer

Tamara Potapova, Jay Unruh, Juliana Conkright-Fincham, Charles Banks, Laurence Florence, David Schneider, Jennifer Gerton.

Publicado en eLife el 23 de julio de 2023

Abstracto

La biogénesis de los ribosomas es una de las funciones celulares más esenciales y que consumen más energía. Tiene lugar principalmente en el nucléolo. Para las células cancerosas, la función nucleolar es especialmente importante debido a la gran demanda de ribosomas para sustentar la proliferación continua. El objetivo de este estudio fue evaluar los efectos de los fármacos de quimioterapia existentes sobre el estado nucleolar. Para ello, realizamos un análisis basado en imágenes de fármacos anticancerígenos que inducen una reorganización morfológica compatible con el estrés nucleolar. Para una lectura, desarrollamos un parámetro novedoso denominado "puntuación de normalidad nucleolar", que mide las proporciones del centro fibrilar denso y el componente granular en el nucleolo y el nucleoplasma. Mostramos que múltiples clases de fármacos causan estrés nucleolar, incluidos intercaladores de ADN, inhibidores de mTOR/PI3K, proteínas de choque térmico, proteasoma y quinasas dependientes de ciclina (CDK). Diferentes clases de fármacos indujeron estados de estrés nucleolar morfológica y molecularmente distintos. Mediante la aplicación de fosfoproteómica y estrategias de imágenes en vivo, caracterizamos en detalle el estrés nucleolar inducido por la inhibición de las CDK transcripcionales, particularmente la CDK9, la CDK principal que se dirige al ARN Pol II. La inhibición de CDK9 redujo drásticamente la producción de ARNr, provocó la disociación de la subunidad catalítica POLR1A de la ARN polimerasa I del ADN ribosomal y la dispersión del componente granular nucleolar, un estrés al que nos referimos como estado de "andamio desnudo". Identificamos múltiples sustratos de fosforilación de CDK nucleolar, incluida la proteína Treacle asociada a RNA Pol I, y demostramos que CDK9 puede fosforilar Treacle in vitro. Esto implica que las CDK transcripcionales coordinan la acción de RNA pol I y RNA pol II. Además, el análisis de la dinámica molecular de la proteína nucleolar endógena NPM1 demostró que la inhibición de CDK aumentaba enormemente su movilidad, lo que concuerda con la pérdida de la integridad nucleolar. Concluimos que muchas clases de compuestos de quimioterapia apuntan directa o indirectamente a la estructura y función nucleolar, y recomendamos considerar esto en el desarrollo de fármacos contra el cáncer.

Artículo de eLife: distintos estados de estrés nucleolar inducidos por fármacos contra el cáncer (acceso abierto)

Noticias Artículo médico – Investigadores de Stowers revelan por qué ciertos medicamentos contra el cáncer pueden causar efectos secundarios inesperados (Acceso abierto)

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