Descubrimiento de fármacos antipalúdicos: avances y enfoques

Nature Reviews Drug Discovery (2023)Cite este artículo

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El reciente descubrimiento de fármacos antipalúdicos ha sido una carrera para producir nuevos medicamentos que superen la resistencia a los medicamentos emergentes, considerando al mismo tiempo la seguridad y mejorando la conveniencia de la dosificación. Los esfuerzos de descubrimiento han dado como resultado una variedad de moléculas nuevas, muchas de ellas con modos de acción novedosos, y las más avanzadas se encuentran en una etapa avanzada de desarrollo clínico. Estos descubrimientos han llevado a una comprensión más profunda de cómo actúan los fármacos antipalúdicos, a la identificación de una nueva generación de objetivos farmacológicos y a múltiples iniciativas químicas basadas en estructuras. El limitado fondo de financiación significa que es vital priorizar nuevos fármacos candidatos. Deben exhibir alta potencia, baja propensión a la resistencia, un perfil farmacocinético que favorezca la dosificación poco frecuente, bajo costo, resultados preclínicos que demuestren seguridad y tolerabilidad en mujeres y bebés, y preferiblemente la capacidad de bloquear la transmisión de Plasmodium a los mosquitos vectores Anopheles. En esta revisión, describimos los enfoques que han tenido éxito, los avances en el desarrollo clínico y preclínico y los desafíos existentes. Ilustramos cómo el descubrimiento de fármacos antipalúdicos puede servir como modelo para el descubrimiento de fármacos en enfermedades de la pobreza.

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Carter, R. & Mendis, KN Aspectos evolutivos e históricos de la carga de la malaria. Clínico. Microbiol. Rev. 15, 564–594 (2002).

PubMed PubMed Central Google Académico

Ashley, EA, Fast Cold, A. y Woodrow, CJ Malaria. Lanceta 391, 1608-1621 (2018).

PubMed Google Académico

Lal, AA, Rajvanshi, H., Jayswar, H., Das, A. y Bharti, PK Eliminación de la malaria: uso de experiencias pasadas y presentes para lograr que la India esté libre de malaria para 2030. J. Vector Borne Dis. 56, 60–65 (2019).

PubMed Google Académico

Organización Mundial de la Salud. Informe mundial sobre la malaria https://www.who.int/teams/global-malaria-programme/reports/world-malaria-report-2022 (2022).

Chandramohan, D. y col. Vacunación contra la malaria estacional con o sin quimioprevención de la malaria estacional. N. inglés. J. Med. 385, 1005–1017 (2021).

CAS PubMed Google Académico

Sinnis, P. & Fidock, DA La vacuna RTS,S: ¿una oportunidad para recuperar la ventaja contra la malaria? Celda 185, 750–754 (2022).

CAS PubMed Google Académico

Datoo, MS et al. Eficacia e inmunogenicidad de la vacuna R21/Matrix-M contra la malaria clínica después de 2 años de seguimiento en niños de Burkina Faso: un ensayo controlado aleatorio de fase 1/2b. Infección por lanceta. Dis. 22, 1728-1736 (2022).

CAS PubMed Google Académico

Greenwood, B. y col. Combinar la vacunación contra la malaria con la quimioprevención: un nuevo enfoque prometedor para el control de la malaria. Malar. J. 20, 361 (2021).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Phillips, M. A. et al. Malaria. Nat. Rev. Dis. Primers 3, 17050 (2017).

PubMed Google Académico

Wicht, KJ, Mok, S. y Fidock, DA Mecanismos moleculares de resistencia a los medicamentos en la malaria por Plasmodium falciparum. Año. Rev. Microbiol. 74, 431–454 (2020).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Rasmussen, C., Alonso, P. & Ringwald, P. Estrategias actuales y emergentes para combatir la resistencia a los antipalúdicos. Experto Rev. Anti Infect. El r. 20, 353–372 (2022).

CAS PubMed Google Académico

Acán, J. et al. Quinina, un antiguo fármaco contra la malaria en el mundo moderno: papel en el tratamiento de la malaria. Malar. J. 10, 144 (2011).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

White, Nueva Jersey Qinghaosu (artemisinina): el precio del éxito. Ciencia 320, 330–334 (2008).

CAS PubMed Google Académico

Plowe, CV Quimioprevención de la malaria y resistencia a los medicamentos: una revisión de la literatura y las implicaciones políticas. Malar. J. 21, 104 (2022).

PubMed PubMed Central Google Académico

van der Pluijm, RW et al. Determinantes del fracaso del tratamiento con dihidroartemisinina-piperaquina en la malaria por Plasmodium falciparum en Camboya, Tailandia y Vietnam: un estudio clínico, farmacológico y genético prospectivo. Infección por lanceta. Dis. 19, 952–961 (2019).

PubMed PubMed Central Google Académico

Dhorda, M., Amaratunga, C. & Dondorp, AM Artemisinina y Plasmodium falciparum resistente a múltiples fármacos: una amenaza para el control y la eliminación de la malaria. actual. Opinión. Infectar. Dis. 34, 432–439 (2021).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Uwimana, A. et al. Aparición y expansión clonal de parásitos mutantes Plasmodium falciparum kelch13 R561H resistentes a la artemisinina in vitro en Ruanda. Nat. Medicina. 26, 1602-1608 (2020). Informó la identificación de resistencia parcial a la artemisinina emergente en parásitos africanos.

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Uwimana, A. et al. Asociación de genotipos Plasmodium falciparum kelch13 R561H con eliminación retardada del parásito en Ruanda: un estudio abierto, de un solo brazo, multicéntrico y de eficacia terapéutica. Infección por lanceta. Dis. 21, 1120–1128 (2021).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Balikagala, B. y col. Evidencia de malaria resistente a la artemisinina en África. N. inglés. J. Med. 385, 1163-1171 (2021). Informa evidencia clínica de que los alelos mutantes Kelch13 que emergen de forma independiente en Uganda se asociaron con vidas medias prolongadas de eliminación del parásito en pacientes con infección por P. falciparum tratados con artesunato.

CAS PubMed Google Académico

Straimer, J., Gandhi, P., Renner, KC y Schmitt, EK La alta prevalencia de mutaciones de Plasmodium falciparum K13 en Ruanda se asocia con una eliminación lenta del parásito después del tratamiento con arteméter-lumefantrina. J. Infectar. Dis. 225, 1411-1414 (2021).

PubMed Central Google Académico

Tumwebaze, PK y cols. Disminución de la susceptibilidad de Plasmodium falciparum tanto a la dihidroartemisinina como a la lumefantrina en el norte de Uganda. Nat. Comunitario. 13, 6353 (2022).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Ariey, F. y col. Un marcador molecular de la malaria por Plasmodium falciparum resistente a la artemisinina. Naturaleza 505, 50–55 (2014).

PubMed Google Académico

Ashley, EA y cols. Propagación de la resistencia a la artemisinina en la malaria por Plasmodium falciparum. N. inglés. J. Med. 371, 411–423 (2014).

PubMed PubMed Central Google Académico

Siddiqui, FA, Liang, X. & Cui, L. Resistencia de Plasmodium falciparum a los ACT: aparición, mecanismos y perspectivas. En t. J. Parasitol. Drogas Resistencia a las drogas. 16, 102-118 (2021).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Straimer, J. y col. Resistencia a las drogas. Las mutaciones de la hélice K13 confieren resistencia a la artemisinina en aislados clínicos de Plasmodium falciparum. Ciencia 347, 428–431 (2015).

CAS PubMed Google Académico

Siddiqui, FA et al. Polimorfismos de Plasmodium falciparum falcipaína-2a en el sudeste asiático y su asociación con la resistencia a la artemisinina. J. Infectar. Dis. 218, 434–442 (2018).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Yang, T. y col. La disminución de la abundancia de K13 reduce el catabolismo de la hemoglobina y el estrés proteotóxico, lo que sustenta la resistencia a la artemisinina. Representante celular 29, 2917–2928 (2019).

CAS PubMed Google Académico

Birnbaum, J. y col. Una vía de endocitosis definida por Kelch13 media la resistencia a la artemisinina en los parásitos de la malaria. Ciencia 367, 51–59 (2020). Este estudio identificó el papel de las proteínas (incluida la K13) en la resistencia al ART y su asociación funcional con la endocitosis reducida de la hemoglobina, un mecanismo importante para la activación del ART.

CAS PubMed Google Académico

Posner, GH y cols. Diseño basado en mecanismos, síntesis y pruebas antipalúdicas in vitro de nuevos trioxanos 4-metilados estructuralmente relacionados con la artemisinina: la importancia de un radical centrado en carbono para la actividad antipalúdica. J. Med. Química. 37, 1256-1258 (1994).

CAS PubMed Google Académico

Mok, S. y col. La transcriptómica poblacional de los parásitos de la malaria humana revela el mecanismo de resistencia a la artemisinina. Ciencia 347, 431–435 (2015).

CAS PubMed Google Académico

Hott, A. y col. Los parásitos Plasmodium falciparum resistentes a la artemisinina exhiben patrones alterados de desarrollo en los eritrocitos infectados. Antimicrobiano. Agentes Chemother. 59, 3156–3167 (2015).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Xie, SC, Ralph, SA y Tilley, L. K13, el citostoma y la resistencia a la artemisinina. Tendencias Parasitol. 36, 533–544 (2020).

CAS PubMed Google Académico

Reyser, T. y col. Identificación de compuestos activos contra parásitos Plasmodium falciparum resistentes a la artemisinina inactiva mediante el ensayo de supervivencia en etapa inactiva (QSA). J. Antimicrobios. Chemadre. 75, 2826–2834 (2020).

CAS PubMed Google Académico

Connelly, SV y cols. Interacción mitocondrial-nuclear reestructurada en la latencia de Plasmodium falciparum y supervivencia persistente después de la exposición a la artemisinina. mBio 12, e0075321 (2021).

PubMed Google Académico

Mok, S. y col. Las mutaciones K13 resistentes a la artemisinina reconfiguran el programa metabólico intraeritrocítico de Plasmodium falciparum para mejorar la supervivencia. Nat. Comunitario. 12, 530 (2021).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Imwong, M. y col. Epidemiología molecular de la resistencia a los fármacos antipalúdicos en la subregión del Gran Mekong: un estudio observacional. Infección por lanceta. Dis. 20, 1470-1480 (2020).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Stokes, BH y cols. Las mutaciones de Plasmodium falciparum K13 en África y Asia afectan la resistencia a la artemisinina y la aptitud del parásito. eLife 10, e66277 (2021).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Stokes, BH, Ward, KE y Fidock, DA Evidencia de malaria resistente a la artemisinina en África. N. inglés. J. Med. 386, 1385–1386 (2022). Los parásitos de laboratorio P. falciparum Dd2 editados con mutaciones kelch13 A675V o C469Y (observadas en aislados clínicos de África) mostraron solo una susceptibilidad marginalmente reducida a la dihidroartemisinina, lo que sugiere que la resistencia de alto nivel al tratamiento con un derivado de la artemisinina debe incluir mutaciones adicionales.

PubMed PubMed Central Google Académico

Demas, AR et al. Las mutaciones en la proteína coronina de unión a actina de Plasmodium falciparum confieren una susceptibilidad reducida a la artemisinina. Proc. Acad. Nacional. Ciencia. Estados Unidos 115, 12799–12804 (2018).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Sharma, AI y cols. Los antecedentes genéticos y PfKelch13 afectan la susceptibilidad a la artemisinina de los mutantes de PfCoronin en Plasmodium falciparum. PLoS Genet. 16, e1009266 (2020).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Henrici, RC, van Schalkwyk, DA y Sutherland, CJ La modificación de pfap2mu y pfubp1 reduce notablemente la susceptibilidad en etapa de anillo de Plasmodium falciparum a la artemisinina in vitro. Antimicrobiano. Agentes Chemother. https://doi.org/10.1128/AAC.01542-19 (2019).

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

Amambua-Ngwa, A. et al. Principales subpoblaciones de Plasmodium falciparum en el África subsahariana. Ciencia 365, 813–816 (2019). Importante análisis de la población genética de muestras de aislados clínicos de P. falciparum en el continente africano que revela haplotipos genómicos compartidos asociados con la resistencia a los antipalúdicos.

CAS PubMed Google Académico

Masserey, T. y col. La influencia de factores biológicos, epidemiológicos y de tratamiento en el establecimiento y propagación de Plasmodium falciparum resistente a los medicamentos. eLife https://doi.org/10.7554/eLife.77634 (2022).

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

Imwong, M. y col. Evolución de la resistencia a múltiples fármacos en Plasmodium falciparum: un estudio longitudinal de marcadores de resistencia genética en la subregión del Gran Mekong. Antimicrobiano. Agentes Chemother. 65, e0112121 (2021).

PubMed Google Académico

Amato, R. et al. Marcadores genéticos asociados con la falla de dihidroartemisinina-piperaquina en la malaria por Plasmodium falciparum en Camboya: un estudio de asociación genotipo-fenotipo. Infección por lanceta. Dis. 17, 164-173 (2017).

CAS PubMed Google Académico

Witkowski, B. y col. Un marcador sustituto de la malaria por Plasmodium falciparum resistente a la piperaquina: un estudio de asociación fenotipo-genotipo. Infección por lanceta. Dis. 17, 174–183 (2017).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Chugh, M. y col. El complejo proteico dirige la formación de hemoglobina en hemozoína en Plasmodium falciparum. Proc. Acad. Nacional. Ciencia. Estados Unidos 110, 5392–5397 (2013).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Rathore, I. et al. El mecanismo de activación de las plasmepsinas, proteasas aspárticas similares a la pepsina de Plasmodium, sigue una vía de transactivación única. FEBS J. 288, 678–698 (2021).

CAS PubMed Google Académico

Bopp, S. y col. El número de copias de plasmepsina II-III explica la resistencia bimodal a la piperaquina entre Plasmodium falciparum camboyano. Nat. Comunitario. 9, 1769 (2018).

PubMed PubMed Central Google Académico

Dhingra, SK y cols. Una variante de la isoforma PfCRT puede contribuir a la resistencia de Plasmodium falciparum al fármaco asociado de primera línea piperaquina. mBio 8, e00303-17 (2017).

PubMed PubMed Central Google Académico

Ross, LS y cols. Las mutaciones emergentes de PfCRT del sudeste asiático confieren a Plasmodium falciparum resistencia al antipalúdico de primera línea piperaquina. Nat. Comunitario. 9, 3314 (2018).

PubMed PubMed Central Google Académico

Dhingra, SK, Small-Saunders, JL, Ménard, D. & Fidock, DA Resistencia de Plasmodium falciparum a la piperaquina impulsada por PfCRT. Infección por lanceta. Dis. 19, 1168-1169 (2019).

PubMed PubMed Central Google Académico

Hamilton, WL y cols. Evolución y expansión de la malaria resistente a múltiples fármacos en el sudeste asiático: un estudio de epidemiología genómica. Infección por lanceta. Dis. 19, 943–951 (2019).

PubMed PubMed Central Google Académico

Kim, J. y col. Estructura y resistencia a los medicamentos del transportador PfCRT de Plasmodium falciparum. Naturaleza 576, 315–320 (2019). La aparición de mutaciones en el transportador de resistencia a la cloroquina provocó una crisis mundial y una búsqueda urgente de nuevos medicamentos. Aquí se resolvió la estructura de las isoformas de PfCRT resistentes a la cloroquina, demostrando cómo estas mutaciones confieren resistencia.

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Agrawal, S. y col. Asociación de una nueva mutación en el transportador de resistencia a la cloroquina de Plasmodium falciparum con una disminución de la sensibilidad a la piperaquina. J. Infectar. Dis. 216, 468–476 (2017).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Small-Saunders, JL et al. Evidencia de la aparición temprana de malaria por Plasmodium falciparum resistente a la piperaquina y estrategias de modelado para mitigar la resistencia. Patógeno PLoS. 18, e1010278 (2022).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

van der Pluijm, RW et al. Terapias combinadas triples basadas en artemisinina versus terapias combinadas basadas en artemisinina para la malaria por Plasmodium falciparum no complicada: un ensayo clínico multicéntrico, abierto y aleatorizado. Lanceta 395, 1345-1360 (2020).

PubMed PubMed Central Google Académico

van der Pluijm, RW, Amaratunga, C., Dhorda, M. y Dondorp, AM Terapias combinadas triples basadas en artemisinina para la malaria: ¿un nuevo paradigma? Tendencias Parasitol. 37, 15-24 (2021).

PubMed Google Académico

Boni, MF, White, NJ y Baird, JK La comunidad como paciente en áreas endémicas de malaria: anticipándose a la resistencia a los medicamentos con múltiples terapias de primera línea. PLoS Med. 13, e1001984 (2016).

PubMed PubMed Central Google Académico

Marwa, K. y col. Eficacia terapéutica de arteméter-lumefantrina, artesunato-amodiaquina y dihidroartemisinina-piperaquina en el tratamiento de la malaria no complicada por Plasmodium falciparum en el África subsahariana: una revisión sistemática y un metanálisis. MÁS UNO 17, e0264339 (2022).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Chotsiri, P. y col. Farmacocinética de piperaquina durante el tratamiento preventivo intermitente de la malaria en el embarazo. Antimicrobiano. Agentes Chemother. https://doi.org/10.1128/AAC.01150-20 (2021).

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

Qiu, D. y col. Una mutación G358S en la bomba de Na+ PfATP4 de Plasmodium falciparum confiere resistencia clínicamente relevante a la cipargamina. Nat. Comunitario. 13, 5746 (2022).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Schmitt, EK y cols. Eficacia de cipargamina (KAE609) en un estudio aleatorizado de fase II de aumento de dosis en adultos en África subsahariana con malaria no complicada por Plasmodium falciparum. Clínico. Infectar. Dis. 74, 1831–1839 (2022).

CAS PubMed Google Académico

Duffey, M. y col. Evaluación de los riesgos de resistencia de Plasmodium falciparum a antipalúdicos seleccionados de próxima generación. Tendencias Parasitol. 37, 709–721 (2021).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Tse, EG, Korsik, M. y Todd, MH El pasado, presente y futuro de los medicamentos contra la malaria. Malar. J. 18, 93 (2019).

PubMed PubMed Central Google Académico

Guantai, E. & Chibale, K. ¿Cómo pueden los productos naturales servir como fuente viable de compuestos líderes para el desarrollo de nuevos antipalúdicos? Malar. J.10, T2 (2011).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Plouffe, D. y col. El perfil de actividad in silico revela el mecanismo de acción de los antipalúdicos descubierto en una prueba de alto rendimiento. Proc. Acad. Nacional. Ciencia. Estados Unidos 105, 9059–9064 (2008).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Guiguemdé, WA et al. Genética química de Plasmodium falciparum. Naturaleza 465, 311–315 (2010).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Miguel-Blanco, C. et al. Cientos de moléculas antipalúdicas de doble etapa descubiertas mediante una prueba de gametocitos funcionales. Nat. Comunitario. 8, 15160 (2017).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Gamo, FJ y cols. Miles de puntos de partida químicos para la identificación del plomo antimalárico. Naturaleza 465, 305–310 (2010).

CAS PubMed Google Académico

Hovlid, ML & Winzeler, EA Detección fenotípica en el descubrimiento de fármacos antipalúdicos. Tendencias Parasitol. 32, 697–707 (2016).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Delves, MJ y cols. Una pantalla de alto rendimiento para pistas de próxima generación dirigidas a la transmisión del parásito de la malaria. Nat. Comunitario. 9, 3805 (2018).

PubMed PubMed Central Google Académico

Antonova-Koch, Y. et al. Descubrimiento de código abierto de pistas químicas para antipalúdicos quimioprotectores de próxima generación. Ciencia https://doi.org/10.1126/science.aat9446 (2018). Un ejemplo significativo de una de las primeras campañas de detección contra la etapa hepática del parásito que reveló nuevos andamios y compuestos con mecanismos de acción no identificados previamente.

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

Abraham, M. y otros. Explorando la biblioteca abierta de diversidad química de salud global en busca de puntos de partida activos en múltiples etapas para los antipalúdicos de próxima generación. Infección por SCA. Dis. https://doi.org/10.1021/acsinfecdis.9b00482 (2020).

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

Guiguemdé, WA et al. Detección fenotípica global de antipalúdicos. Química. Biol. 19, 116-129 (2012).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Xie, SC y col. Diseño de inhibidores del proteasoma con eficacia oral in vivo contra Plasmodium falciparum y selectividad sobre el proteosoma humano. Proc. Acad. Nacional. Ciencia. Estados Unidos https://doi.org/10.1073/pnas.2107213118 (2021).

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

Favuzza, P. et al. Los agentes antipalúdicos duales dirigidos a plasmepsina interrumpen múltiples etapas del ciclo de vida del parásito de la malaria. Microbio huésped celular 27, 642–658 (2020).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Forté, B. et al. Priorización de dianas moleculares para el descubrimiento de fármacos antipalúdicos. Infección por SCA. Dis. 7, 2764–2776 (2021). Describe los criterios más importantes para seleccionar objetivos para el descubrimiento de fármacos antipalúdicos y analiza varios objetivos farmacológicos en la cartera de MalDA, así como estrategias para identificar objetivos farmacológicos adicionales.

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Chughlay, MF et al. Actividad antipalúdica quimioprotectora de P218 contra Plasmodium falciparum: un estudio de infección voluntaria, aleatorizado y controlado con placebo. Soy. J. Trop. Medicina. Hig. 104, 1348-1358 (2021).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Baldwin, J. y col. Detección de alto rendimiento para inhibidores potentes y selectivos de la dihidroorotato deshidrogenasa de Plasmodium falciparum. J. Biol. Química. 280, 21847–21853 (2005).

CAS PubMed Google Académico

Phillips, MA y cols. Un inhibidor de la dihidroorotato deshidrogenasa de larga duración (DSM265) para la prevención y el tratamiento de la malaria. Ciencia. Transl Med. 7, 296ra111 (2015).

PubMed PubMed Central Google Académico

Llanos-Cuentas, A. et al. Actividad antipalúdica de dosis única de DSM265, un nuevo inhibidor de Plasmodium dihidroorotato deshidrogenasa, en pacientes con infección no complicada por malaria por Plasmodium falciparum o Plasmodium vivax: un estudio de fase 2a, abierto y de prueba de concepto. Infección por lanceta. Dis. 18, 874–883 (2018).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Agarwal, A. et al. Descubrimiento de un compuesto antipalúdico selectivo, seguro y novedoso con actividad contra la cepa de Plasmodium falciparum resistente a la cloroquina. Ciencia. Rep. 5, 13838 (2015).

PubMed PubMed Central Google Académico

Pavadai, E. et al. Identificación de nuevos inhibidores de la dihidroorotato deshidrogenasa del parásito de la malaria humana Plasmodium falciparum mediante detección virtual basada en farmacóforos y estructuras. J. química. inf. Modelo. 56, 548–562 (2016).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Uddin, A. y col. La detección virtual basada en objetivos de compuestos naturales identifica un potente antipalúdico con actividad inhibidora selectiva de falcipina-2. Frente. Farmacéutico. 13, 850176 (2022).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Dascombe, MJ y cols. Mapeo de farmacóforos antipalúdicos como herramienta útil para el descubrimiento rápido de fármacos eficaces in vivo: diseño, construcción, caracterización y farmacología de la metaquina. J. Med. Química. 48, 5423–5436 (2005).

CAS PubMed Google Académico

de Sousa, ACC, Combrinck, JM, Maepa, K. & Egan, TJ El cribado virtual como herramienta para descubrir nuevos inhibidores de la beta-hematina con actividad contra los parásitos de la malaria. Ciencia. Rep. 10, 3374 (2020).

PubMed PubMed Central Google Académico

Ruggeri, C. y col. Identificación y validación de un potente inhibidor dual de las aminopeptidasas M1 y M17 de P. falciparum mediante cribado virtual. MÁS UNO 10, e0138957 (2015).

PubMed PubMed Central Google Académico

Godínez, WJ et al. Diseño de potentes antimaláricos con química generativa. Nat. Mach. Intel. 4, 180–186 (2022).

Google Académico

Yang, T. y col. MalDA, acelerando el descubrimiento de fármacos contra la malaria. Tendencias Parasitol. 37, 493–507 (2021).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Summers, RL y cols. La quimiogenómica identifica la acetil-coenzima A sintetasa como un objetivo para el tratamiento y la prevención de la malaria. Química celular. Biol. 29, 191-201 (2022). Informa la acetil-coenzima A sintasa de P. falciparum como una proteína esencial para la viabilidad del parásito asociada con la acetilación de histonas y muestra que puede ser inhibida por moléculas pequeñas (MMV019721 y MMV084978).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Schalkwijk, J. y col. Los metabolitos de la pantotenamida antipalúdica se dirigen a la biosíntesis de acetil-coenzima A en Plasmodium falciparum. Ciencia. Transl Med. 11, eas9917 (2019).

CAS PubMed Google Académico

Paquet, T. y col. Eficacia antipalúdica de MMV390048, un inhibidor de la fosfatidilinositol 4-quinasa de Plasmodium. Ciencia. Transl Med. 9, ead9735 (2017). Describe el desarrollo de MMV390048, el primer fármaco candidato descubierto y desarrollado íntegramente en África, el primer inhibidor de la quinasa antipalúdica probado en humanos y el primer antipalúdico con un ensayo de fase I realizado en África.

PubMed PubMed Central Google Académico

Vanaerschot, M. y col. La inhibición de la PKG quinasa de P. falciparum refractaria a la resistencia proporciona actividad antiplasmodial profiláctica, en etapa sanguínea y bloqueadora de la transmisión. Química celular. Biol. 27, 806–816.e8 (2020).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Dziekan, JM y cols. Ensayo de cambio térmico celular para la identificación de interacciones fármaco-objetivo en el proteoma de Plasmodium falciparum. Nat. Protocolo. 15, 1881-1921 (2020).

CAS PubMed Google Académico

Begolo, D., Erben, E. y Clayton, C. Identificación del objetivo del fármaco mediante una biblioteca de sobreexpresión de tripanosoma. Antimicrobiano. Agentes Chemother. 58, 6260–6264 (2014).

PubMed PubMed Central Google Académico

Melief, E. et al. Construcción de una biblioteca de sobreexpresión de Mycobacterium tuberculosis. Biol. Protocolo de métodos. 3, bpy009 (2018).

PubMed PubMed Central Google Académico

Allman, EL, Painter, HJ, Samra, J., Carrasquilla, M. & Llinás, M. El perfil metabólico de la caja de malaria revela las vías objetivo de los antimalaria. Antimicrobiano. Agentes Chemother. 60, 6635–6649 (2016).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Ganesan, SM, Falla, A., Goldfless, SJ, Nasamu, AS & Niles, JC Módulos de proteínas de ARN sintético integrados con mecanismos de traducción nativos para controlar la expresión genética en parásitos de la malaria. Nat. Comunitario. 7, 10727 (2016).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Hoepfner, D. y col. Inhibición selectiva y específica de la lisil-ARNt sintetasa de Plasmodium falciparum por el metabolito secundario fúngico cladosporina. Microbio huésped celular 11, 654–663 (2012).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Baragana, B. et al. Lisil-ARNt sintetasa como objetivo farmacológico en la malaria y la criptosporidiosis. Proc. Acad. Nacional. Ciencia. EE.UU. 116, 7015–7020.

PubMed PubMed Central Google Académico

Kato, N. y col. La síntesis orientada a la diversidad produce nuevos inhibidores antipalúdicos de múltiples etapas. Naturaleza 538, 344–349 (2016).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Tye, MA y cols. Aclarando el camino hacia los inhibidores de la prolil-ARNt sintetasa de Plasmodium que superan la resistencia a la halofuginona. Nat. Comunitario. 13, 4976 (2022). Informa sobre el desarrollo de un ensayo bioquímico de aminoacil ARNt sintetasa basado en TR-FRET y el diseño de inhibidores de alta afinidad de prolil-ARNt sintetasa de P. falciparum que pueden activar simultáneamente las tres bolsas de unión de sustrato de la enzima.

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Sonoiki, E. y col. Los benzoxaboroles antipalúdicos se dirigen a la leucil-ARNt sintetasa de Plasmodium falciparum. Antimicrobiano. Agentes Chemother. 60, 4886–4895 (2016).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Xie, SC y col. Secuestro de reacción de la tirosina ARNt sintetasa como una nueva estrategia antipalúdica durante todo el ciclo de vida. Ciencia 376, 1074–1079 (2022). Informa sobre una nueva característica bioquímica de las aminoacil ARNt sintetasas de P. falciparum e identifica y caracteriza un potente inhibidor con actividad durante todo el ciclo de vida del parásito que actúa mediante el secuestro de reacciones.

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Istvan, ES et al. Isoleucil tRNA sintetasa citoplasmática como un atractivo fármaco antipalúdico de múltiples etapas. Ciencia. Transl Med. 15, eadc9249 (2023).

CAS PubMed Google Académico

Sharma, M. y col. Base estructural de la inhibición de la fenilalanina tRNA-sintetasa del parásito de la malaria por azetidinas bicíclicas. Nat. Comunitario. 12, 343 (2021).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Jain, V. y otros. La estructura del complejo prolil-ARNt sintetasa-halofuginona proporciona la base para el desarrollo de fármacos contra la malaria y la toxoplasmosis. Estructura 23, 819–829 (2015).

CAS PubMed Google Académico

Ndagi, U., Kumalo, HM & Mhlongo, NN Una consecuencia de la acción farmacológica dirigida a las aminoacil-ARNt sintetasas en Mycobacterium tuberculosis. Química. Biol. Desdrogas. Rev. 98, 421–434 (2021).

CAS PubMed Google Académico

Jain, V. y otros. Dirigirse a la prolil-ARNt sintetasa para acelerar el descubrimiento de fármacos contra la malaria, la leishmaniasis, la toxoplasmosis, la criptosporidiosis y la coccidiosis. Estructura 25, 1495–1505.e6 (2017).

CAS PubMed Google Académico

Tandon, S. y col. Descifrando la interacción del inhibidor de benzoxaborol AN2690 con el dominio de edición del polipéptido conectivo 1 (CP1) de la leucil-ARNt sintetasa de Leishmania donovani. J. Biosci. 45, 63 (2020).

CAS PubMed Google Académico

Mishra, S. y col. Heterogeneidad conformacional en apo y estructuras unidas a fármacos de la prolil-ARNt sintetasa de Toxoplasma gondii. Acta Crystallogr. F. Estructura. Biol. Comunitario. 75, 714–724 (2019).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Radke, JB y cols. Las azetidinas bicíclicas se dirigen a las etapas agudas y crónicas de Toxoplasma gondii al inhibir la fenilalanil t-ARN sintetasa del parásito. Nat. Comunitario. 13, 459 (2022).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Alam, MM et al. Validación de la proteína quinasa PfCLK3 como objetivo farmacológico multietapa contra la malaria entre especies. Ciencia https://doi.org/10.1126/science.aau1682 (2019).

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

Ducati, RG y cols. Resistencia genética a la inhibición de la purina nucleósido fosforilasa en Plasmodium falciparum. Proc. Acad. Nacional. Ciencia. Estados Unidos 115, 2114-2119 (2018).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Xie, SC y col. Validación de objetivos e identificación de nuevos inhibidores de boronato del proteosoma de Plasmodium falciparum. J. Med. Química. 61, 10053–10066 (2018).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Stokes, BH y cols. Los inhibidores covalentes del proteasoma selectivos de Plasmodium falciparum exhiben una baja propensión a generar resistencia in vitro y tienen sinergia con múltiples agentes antipalúdicos. Patógeno PLoS. 15, e1007722 (2019).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Zhan, W. y col. Desarrollo de un inhibidor del proteasoma de Plasmodium falciparum altamente selectivo con actividad antimalaria en ratones humanizados. Angélica. Química. En t. Ed. ingles. 60, 9279–9283 (2021).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

LaMonte, GM et al. Desarrollo de un potente inhibidor del proteosoma de Plasmodium con toxicidad reducida para los mamíferos. J. Med. Química. 60, 6721–6732 (2017).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Li, H. y col. Diseño basado en estructura y función de inhibidores selectivos del proteasoma de Plasmodium. Naturaleza 530, 233–236 (2016).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Yoo, E. et al. Definición de los determinantes de la especificidad de los inhibidores del proteosoma de Plasmodium. Mermelada. Química. Soc. 140, 11424–11437 (2018).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Deni, I. et al. Mitigar el riesgo de resistencia a los antipalúdicos mediante la inhibición covalente de doble subunidad del proteosoma de Plasmodium. Química celular. Biol. 30, 470–485 (2023).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Wyllie, S. y col. Candidato preclínico para el tratamiento de la leishmaniasis visceral que actúa mediante la inhibición del proteosoma. Proc. Acad. Nacional. Ciencia. Estados Unidos 116, 9318–9323 (2019).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Khare, S. y col. Inhibición del proteasoma para el tratamiento de la leishmaniasis, la enfermedad de Chagas y la enfermedad del sueño. Naturaleza 537, 229–233 (2016).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Lima, ML et al. Identificación de una arilsulfonamida dirigida al proteosoma con potencial para el tratamiento de la enfermedad de Chagas. Antimicrobiano. Agentes Chemother. 66, e0153521 (2022).

PubMed Google Académico

Waller, RF y cols. Una vía de tipo II para la biosíntesis de ácidos grasos presenta objetivos farmacológicos en Plasmodium falciparum. Antimicrobiano. Agentes Chemother. 47, 297–301 (2003).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Yeh, E. & DeRisi, JL El rescate químico de parásitos de la malaria que carecen de apicoplasto define la función de los orgánulos en Plasmodium falciparum en etapa sanguínea. PLoS Biol. 9, e1001138 (2011).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Kennedy, K., Crisafulli, EM y Ralph, SA Muerte retardada por inhibición de plastidios en parásitos apicomplejos. Tendencias Parasitol. 35, 747–759 (2019).

CAS PubMed Google Académico

Tang, Y. et al. Una prueba de mutagénesis para genes esenciales de biogénesis de plastidios en parásitos de la malaria humana. PLoS Biol. 17, e3000136 (2019).

PubMed PubMed Central Google Académico

Zhang, M. y col. Descubriendo los genes esenciales del parásito de la malaria humana Plasmodium falciparum mediante mutagénesis de saturación. Ciencia https://doi.org/10.1126/science.aap7847 (2018).

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

Bushell, E. y col. El perfil funcional de un genoma de Plasmodium revela una abundancia de genes esenciales. Celda 170, 260–272.e8 (2017).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Stanway, RR y cols. Identificación a escala genómica de procesos metabólicos esenciales para atacar la etapa hepática de Plasmodium. Celda 179, 1112-1128 (2019).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

MMV. Línea de medicamentos antipalúdicos de MMV https://www.mmv.org/research-development/mmvs-pipeline-antimalarial-drugs (2023).

Abd-Rahman, AN, Zaloumis, S., McCarthy, JS, Simpson, JA & Commons, RJ Revisión del alcance de los candidatos a fármacos antipalúdicos en las fases I y II del desarrollo de fármacos. Antimicrobiano. Agentes Chemother. 66, e0165921 (2022).

PubMed Google Académico

Wu, RL y cols. Anticuerpo monoclonal subcutáneo o intravenoso en dosis bajas para prevenir la malaria. N. inglés. J. Med. 387, 397–407 (2022).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Hameed, PS y cols. La triaminopirimidina es un candidato clínico antipalúdico de acción prolongada y rápida eliminación. Nat. Comunitario. 6, 6715 (2015).

Google Académico

Barber, BE y cols. Seguridad, farmacocinética y actividad antipalúdica de la nueva triaminopirimidina ZY-19489: un primer estudio en humanos, aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego, de dosis única ascendente, un estudio piloto sobre los efectos de los alimentos y un estudio de infección en voluntarios. Infección por lanceta. Dis. 22, 879–890 (2022).

CAS PubMed Google Académico

Daubenberger, C. & Burrows, JN Los estudios de infección voluntarios aceleran el desarrollo clínico de nuevos fármacos contra la malaria. Infección por lanceta. Dis. 22, 753–754 (2022).

CAS PubMed Google Académico

Dive, D. & Biot, C. Ferroquina como antipalúdico de choque oxidativo. actual. Arriba. Medicina. Química. 14, 1684-1692 (2014).

CAS PubMed Google Académico

Baragana, B. et al. Un nuevo agente antipalúdico de múltiples etapas que inhibe la síntesis de proteínas. Naturaleza 522, 315–320 (2015).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Baragana, B. et al. Descubrimiento de un derivado de quinolina-4-carboxamida con un nuevo mecanismo de acción, actividad antipalúdica en múltiples etapas y potente eficacia in vivo. J. Med. Química. 59, 9672–9685 (2016).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Rottmann, M. y col. Estudio preclínico de combinación de antipalúdicos de M5717, un inhibidor del factor de elongación 2 de Plasmodium falciparum, y pironaridina, un inhibidor de la formación de hemozoína. Antimicrobiano. Agentes Chemother. https://doi.org/10.1128/AAC.02181-19 (2020).

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

McCarthy, JS y cols. Seguridad, farmacocinética y actividad antipalúdica del nuevo inhibidor M5717 del factor de elongación de la traducción eucariota 2 de Plasmodium: el primer estudio en humanos, aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego, de dosis única ascendente y estudio de infección voluntaria. Infección por lanceta. Dis. 21, 1713-1724 (2021). Informa datos prometedores de eficacia en humanos con M5717 (cabamiquina), que es la base de un ensayo de fase II de combinación con pironaridina.

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Meister, S. y col. Imágenes de las etapas hepáticas de Plasmodium para impulsar el descubrimiento de fármacos antipalúdicos de próxima generación. Ciencia 334, 1372-1377 (2011).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Kuhen, KL y cols. KAF156 es un candidato clínico antipalúdico con potencial para su uso en la profilaxis, el tratamiento y la prevención de la transmisión de enfermedades. Antimicrobiano. Agentes Chemother. 58, 5060–5067 (2014).

PubMed PubMed Central Google Académico

Lehane, AM y cols. Caracterización de la bomba de iones ATP4 en Toxoplasma gondii. J. Biol. Química. 294, 5720–5734 (2019).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Kreutzfeld, O. y col. Asociaciones entre susceptibilidades variadas a inhibidores de PfATP4 y genotipos en aislados de Plasmodium falciparum de Uganda. Antimicrobiano. Agentes Chemother. https://doi.org/10.1128/aac.00771-21 (2021).

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

Flannery, EL et al. Las mutaciones en el transportador de cationes tipo P ATPasa 4, PfATP4, median la resistencia a los antipalúdicos aminopirazol y espiroindolona. Química ACS. Biol. 10, 413–420 (2015).

CAS PubMed Google Académico

Lim, MI y col. Transportadores de UDP-galactosa y acetil-CoA como genes de resistencia a múltiples fármacos de Plasmodium. Nat. Microbiol. 1, 16166 (2016).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

LaMonte, G. et al. Las mutaciones en el locus de resistencia a las aminas cíclicas de Plasmodium falciparum (PfCARL) confieren resistencia a múltiples fármacos. mBio https://doi.org/10.1128/mBio.00696-16 (2016).

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

Magistrado, PA et al. Locus de resistencia a aminas cíclicas de Plasmodium falciparum (PfCARL), un mecanismo de resistencia para dos clases distintas de compuestos. Infección por SCA. Dis. 2, 816–826 (2016).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Kublin, JG y cols. Seguridad, farmacocinética y eficacia profiláctica causal de KAF156 en un estudio de infección humana por Plasmodium falciparum. Clínico. Infectar. Dis. 73, e2407–e2414 (2021).

CAS PubMed Google Académico

Shah, R. y otros. Desarrollo de formulación y caracterización de nanosuspensión de lumefantrina para mejorar la actividad antipalúdica. J. Biomater. Ciencia. Polimero. Ed. 32, 833–857 (2021).

CAS PubMed Google Académico

NOVARTIS. Novartis y Medicines for Malaria Venture anuncian la decisión de pasar al estudio de fase 3 para la nueva combinación de ganaplacida/lumefantrina-SDF en adultos y niños con malaria https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-and-medicines- malaria-venture-anuncio-decisión-mover-fase-3-estudio-novela-ganaplacidelumefantrina-sdf-combinación-adultos-y-niños-malaria (2022).

Srivastava, IK & Vaidya, AB Un mecanismo para la acción antipalúdica sinérgica de atovacuona y proguanil. Antimicrobiano. Agentes Chemother. 43, 1334-1339 (1999).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Murithi, JM y cols. El antipalúdico MMV688533 ofrece potencial para curas de dosis única con una alta barrera contra la resistencia del parásito Plasmodium falciparum. Ciencia. Transl Med https://doi.org/10.1126/scitranslmed.abg6013 (2021). Se informa sobre un nuevo antipalúdico prometedor con bajo riesgo de resistencia, rápida eliminación de parásitos y excelentes propiedades farmacológicas.

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

Taft, BR y cols. Descubrimiento y farmacología preclínica de INE963, un antipalúdico en sangre potente y de acción rápida con una alta barrera a la resistencia y potencial para curas de dosis única en la malaria no complicada. J. Med. Química. 65, 3798–3813 (2022). INE963 es un quimiotipo novedoso e irresistible con rápida eliminación de parásitos y está completando el estudio clínico de fase I.

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Duffy, PE & Patrick Gorres, J. Vacunas contra la malaria desde 2000: avances, prioridades, productos. Vacunas NPJ 5, 48 (2020).

PubMed PubMed Central Google Académico

Pethrak, C. y col. Nuevos conocimientos sobre la actividad quimiopreventiva antipalúdica de los antifolatos. Antimicrobiano. Agentes Chemother. 66, e0153821 (2022).

PubMed Google Académico

Katsuno, K. y col. Criterios de acierto y liderazgo en el descubrimiento de fármacos para enfermedades infecciosas en el mundo en desarrollo. Nat. Rev. Descubrimiento de Drogas. 14, 751–758 (2015).

CAS PubMed Google Académico

de Vries, LE et al. Caracterización preclínica y validación de objetivos del antipalúdico pantotenamida MMV693183. Nat. Comunitario. 13, 2158 (2022).

PubMed PubMed Central Google Académico

Pegoraro, S. et al. SC83288 es un candidato de desarrollo clínico para el tratamiento de la malaria grave. Nat. Comunitario. 8, 14193 (2017).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

MMV. Línea de medicamentos antipalúdicos de MMV: GSK484 https://www.mmv.org/mmv-pipeline-antimalarial-drugs/gsk484 (2023).

MMV. Línea de medicamentos antipalúdicos de MMV: IWY35 https://www.mmv.org/mmv-pipeline-antimalarial-drugs/iwy357 (2023).

Tisnerat, C., Dassonville-Klimpt, A., Gosselet, F. & Sonnet, P. Descubrimiento de fármacos antipalúdicos: desde la quinina hasta los fármacos clínicos prometedores más recientes. actual. Medicina. Química. 29, 3326–3365 (2022).

CAS PubMed Google Académico

Smilkstein, MJ y cols. ELQ-331 como prototipo de quimioprotección extremadamente duradera contra la malaria. Malar. J. 18, 291 (2019).

PubMed PubMed Central Google Académico

Nilsen, A. y col. Quinolona-3-diariléteres: una nueva clase de fármaco antipalúdico. Ciencia. Transl Med. 5, 177ra137 (2013).

Google Académico

Dola, VR et al. Síntesis y evaluación de variantes de cadena lateral definidas quiralmente de 7-cloro-4-aminoquinolina para superar la resistencia a los medicamentos en la quimioterapia contra la malaria. Antimicrob. Agentes Chemother. 61, e01152-16 (2017).

PubMed PubMed Central Google Académico

MMV. Línea de medicamentos antipalúdicos de MMV: MMV609 https://www.mmv.org/mmv-pipeline-antimalarial-drugs/mmv609 (2023).

Jiménez-Díaz, MB et al. (+)-SJ733, un candidato clínico para la malaria que actúa a través de ATP4 para inducir una rápida eliminación de Plasmodium mediada por el huésped. Proc. Acad. Nacional. Ciencia. Estados Unidos 111, E5455–E5462 (2014).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Sulyok, M. et al. DSM265 para quimioprofilaxis por Plasmodium falciparum: un ensayo de fase 1, aleatorizado, doble ciego, con infección controlada de malaria humana. Infección por lanceta. Dis. 17, 636–644 (2017).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Demarta-Gatsi, C. et al. El inhibidor de PI4K de la malaria indujo hernias diafragmáticas en ratas: vínculo potencial con la inhibición de la quinasa de mamíferos. Res. Defectos de Nacimiento. 114, 487–498 (2022).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Moehrle, JJ y cols. La seguridad y la farmacocinética del ozónido sintético OZ439, por primera vez en humanos, demuestran un perfil de exposición mejorado en comparación con otros antimaláricos de peróxido. Hno. J.Clin. Farmacéutico. 75, 524–537 (2013).

CAS PubMed Google Académico

Adoke, Y. et al. Un estudio de fase 2b, aleatorizado, doble ciego para investigar la eficacia, seguridad, tolerabilidad y farmacocinética de un régimen de dosis única de ferroquina con artefenomel en adultos y niños con malaria por Plasmodium falciparum no complicada. Malar. J. 20, 222 (2021).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Ravikumar, A., Arzumanyan, GA, Obadi, MKA, Javanpour, AA y Liu, CC Evolución escalable y continua de genes a tasas de mutación superiores a los umbrales de error genómico. Celda 175, 1946-1957 (2018).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Christopoulos, KA et al. Primer proyecto de demostración de terapia antirretroviral inyectable de acción prolongada para personas con y sin viremia detectable del VIH en una clínica de VIH urbana. Clínico. Infectar. Dis. https://doi.org/10.1093/cid/ciac631 (2022).

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

Schmidt, HA, Rodolph, M., Schaefer, R., Baggaley, R. & Doherty, M. Cabotegravir inyectable de acción prolongada: se necesita ciencia de implementación para avanzar en esta opción adicional de prevención del VIH. J. Int. Sociedad del SIDA. 25, e25963 (2022).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Song, Z., Iorga, BI, Mounkoro, P., Fisher, N. y Meunier, B. El compuesto antipalúdico ELQ-400 es un inhibidor inusual del complejo bc1, que se dirige a los sitios Qo y Qi. FEBS Lett. 592, 1346-1356 (2018).

CAS PubMed Google Académico

Stickles, AM y cols. Terapia combinada de atovacuona y ELQ-300 como una nueva estrategia de inhibición del citocromo bc1 de doble sitio para la malaria. Antimicrobiano. Agentes Chemother. 60, 4853–4859 (2016).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

de Villiers, KA & Egan, TJ Desintoxicación del hemo en el parásito de la malaria: un objetivo para el desarrollo de fármacos antipalúdicos. Acc. Química. Res. 54, 2649–2659 (2021).

PubMed PubMed Central Google Académico

Heinberg, A. y Kirkman, L. La base molecular de la resistencia a los antifolato en Plasmodium falciparum: mirando más allá de las mutaciones puntuales. Ana. Académico de Nueva York. Ciencia. 1342, 10-18 (2015).

CAS PubMed Google Académico

Chitnumsub, P. y col. La estructura de la hidroximetildihidropterina pirofosfoquinasa-dihidropteroato sintasa de Plasmodium falciparum revela la base de la resistencia a las sulfas. FEBS J. 287, 3273–3297 (2020).

CAS PubMed Google Académico

Wang, X. y col. MEPicidas: análogos de fosmidomicina α,β-insaturados como inhibidores de DXR contra la malaria. J. Med. Química. 61, 8847–8858 (2018).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Herman, JD y cols. La prolil-ARNt sintetasa citoplasmática del parásito de la malaria es un objetivo de doble etapa de la febrifugina y sus análogos. Ciencia. Transl Med. 7, 288ra277 (2015).

Google Académico

Keller, TL y cols. La halofuginona y otros derivados de febrifugina inhiben la prolil-ARNt sintetasa. Nat. Química. Biol. 8, 311–317 (2012).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Derbyshire, ER, Mazitschek, R. y Clardy, J. Caracterización de la inhibición de la etapa hepática de Plasmodium por halofuginona. ChemMedChem 7, 844–849 (2012).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Dharia, NV y cols. La exploración del genoma del Plasmodium falciparum amazónico muestra inestabilidad subtelomérica y parásitos resistentes a la clindamicina. Genoma Res. 20, 1534-1544 (2010).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Collins, KA y cols. DSM265 a 400 miligramos elimina los parásitos en etapa asexual, pero no los gametocitos maduros, de la sangre de sujetos sanos infectados experimentalmente con Plasmodium falciparum. Antimicrobiano. Agentes Chemother. https://doi.org/10.1128/AAC.01837-18 (2019).

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

Blanco, J. y col. Identificación y comprensión mecanicista de las mutaciones puntuales de la dihidroorotato deshidrogenasa en Plasmodium falciparum que confieren resistencia in vitro al candidato clínico DSM265. Infección por SCA. Dis. 5, 90-101 (2019).

CAS PubMed Google Académico

Belard, S. & Ramharter, M. DSM265: un fármaco novedoso para la cura con dosis única de la malaria por Plasmodium falciparum. Infección por lanceta. Dis. 18, 819–820 (2018).

PubMed Google Académico

Palmer, MJ y cols. Potentes antipalúdicos con potencial de desarrollo identificados mediante optimización computacional guiada por la estructura de una serie de inhibidores de dihidroorotato deshidrogenasa a base de pirrol. J. Med. Química. 64, 6085–6136 (2021).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Ndayisaba, G. y col. Seguridad hepática y tolerabilidad de cipargamina (KAE609), en pacientes adultos con malaria por Plasmodium falciparum: un ensayo aleatorizado, de fase II, controlado y de aumento de dosis en África subsahariana. Malar. J. 20, 478 (2021).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

McCarthy, JS y cols. Definición de la actividad antipalúdica de la cipargamina en voluntarios sanos infectados experimentalmente con Plasmodium falciparum en estadio sanguíneo. Antimicrobiano. Agentes Chemother. https://doi.org/10.1128/AAC.01423-20 (2021).

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

Ashton, TD y cols. Optimización de 2,3-dihidroquinazolinona-3-carboxamidas como antipalúdicos dirigidos a PfATP4. J. Med. Química. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.2c02092 (2023).

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

Liang, X. y col. Descubrimiento de 6′-cloro-N-metil-5′-(fenilsulfonamido)-[3,3′-bipiridina]-5-carboxamida (CHMFL-PI4K-127) como un nuevo inhibidor de Plasmodium falciparum PI(4)K con potente actividad antipalúdica contra las etapas sanguíneas y hepáticas de Plasmodium. EUR. J. Med. Química. 188, 112012 (2020).

CAS PubMed Google Académico

Brunschwig, C. y col. UCT943, un candidato preclínico inhibidor de PI4K de Plasmodium falciparum de próxima generación para el tratamiento de la malaria.Antimicrob. Agentes Chemother. 62, e00012-18 (2018).

PubMed PubMed Central Google Académico

Cabrera, DG et al. Inhibidores de la quinasa plasmodial: ¿licencia para curar? J. Med. Química. 61, 8061–8077 (2018).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Sinxadi, P. et al. Seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y actividad antipalúdica del nuevo inhibidor de la fosfatidilinositol 4-quinasa de Plasmodium MMV390048 en voluntarios sanos. Antimicrobiano. Agentes Chemother. https://doi.org/10.1128/aac.01896-19 (2020).

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

Khandelwal, A. et al. Traducción de la actividad en etapa hepática de M5717, un inhibidor del factor de elongación 2 de Plasmodium: del banco a la cama. Malar. J. 21, 151 (2022).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Ng, CL y col. El pfmdr1 modificado con CRISPR-Cas9 protege los estadios sanguíneos asexuales y los gametocitos de Plasmodium falciparum contra una clase de compuestos que contienen piperazina, pero potencia los fármacos asociados a la terapia combinada a base de artemisinina. Mol. Microbiol. 101, 381–393 (2016).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

de Lera Ruiz, M. et al. La invención de WM382, un inhibidor dual PMIX/X muy potente para el tratamiento de la malaria. ACS Med. Química. Letón. 13, 1745-1754 (2022).

PubMed Google Académico

Lowe, MA y cols. Descubrimiento y caracterización de inhibidores de plasmepsina X antipalúdicos potentes, eficaces y disponibles por vía oral y evaluación de seguridad preclínica de UCB7362. J. Med. Química. 65, 14121–14143 (2022).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Nasamu, AS et al. Las plasmepsinas IX y X son mediadores esenciales y farmacológicos de la salida e invasión del parásito de la malaria. Ciencia 358, 518–522 (2017).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Schwertz, G. y col. Inhibidores antipalúdicos dirigidos a la serina hidroximetiltransferasa (SHMT) con eficacia in vivo y análisis de su modo de unión basado en estructuras cocristalinas de rayos X. J. Med. Química. 60, 4840–4860 (2017).

CAS PubMed Google Académico

Zaki, MEA, Al-Hussain, SA, Masand, VH, Akasapu, S. & Lewaa, I. QSAR y modelado de farmacóforos de heterociclos de nitrógeno como potentes inhibidores de la N-miristoiltransferasa humana (Hs-NMT). Moléculas https://doi.org/10.3390/molecules26071834 (2021).

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

Schlott, AC, Holder, AA y Tate, EW N-Miristoilación como objetivo farmacológico en la malaria: exploración del papel de los sustratos de N-miristoiltransferasa en el modo de acción del inhibidor. Infección por SCA. Dis. 4, 449–457 (2018).

CAS PubMed Google Académico

de Vries, LE, Lunghi, M., Krishnan, A., Kooij, TWA y Soldati-Favre, D. Biosíntesis de pantotenato y CoA en Apicomplexa y su promesa como dianas farmacológicas antiparasitarias. Patógeno PLoS. 17, e1010124 (2021).

PubMed PubMed Central Google Académico

Bopp, S. y col. Los potentes inhibidores de la acil-CoA sintetasa 10 matan al Plasmodium falciparum al interrumpir la formación de triglicéridos. Nat. Comunitario. 14, 1455 (2023).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Chhibber-Goel, J., Yogavel, M. & Sharma, A. Los análisis estructurales de las aminoacil-ARNt sintetasas del parásito de la malaria brindan nuevas vías para el descubrimiento de fármacos antipalúdicos. Ciencia de las proteínas. 30, 1793–1803 (2021).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Novoa, EM et al. Los análogos de los inhibidores naturales de la aminoacil-ARNt sintetasa eliminan la malaria in vivo. Proc. Acad. Nacional. Ciencia. EE.UU. 111, E5508–E5517 (2014).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

von Bredow, L. et al. Actividad de síntesis, antiplasmodial y antileucémica de híbridos de inhibidor de dihidroartemisinina-HDAC como fármacos multiobjetivo. Productos farmacéuticos https://doi.org/10.3390/ph15030333 (2022).

Artículo de Google Scholar

Jublot, D. y col. Un inhibidor de la histona desacetilasa (HDAC) con actividades pleiotrópicas anti-toxoplasma y anti-Plasmodium in vitro controla la infección aguda y crónica por toxoplasma en ratones. En t. J. Mol. Ciencia. https://doi.org/10.3390/ijms23063254 (2022).

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

Wang, M. y col. Reutilización del fármaco quinostato para descubrir nuevos inhibidores de HDAC1 de Plasmodium falciparum con actividad antipalúdica de triple etapa mejorada y seguridad mejorada. J. Med. Química. 65, 4156–4181 (2022).

CAS PubMed Google Académico

Zhang, H. y col. Diseño, síntesis y optimización de péptidos macrocíclicos como inhibidores del proteosoma antimalaria selectivos de especies. J. Med. Química. 65, 9350–9375 (2022).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Almaliti, J. et al. Desarrollo de inhibidores del proteasoma de Plasmodium basados en epoxicetonas, potentes y altamente selectivos. Química https://doi.org/10.1002/chem.202203958 (2023).

Artículo PubMed Google Scholar

Kabeche, S. y col. Inhibidores no bifosfonatos de Plasmodium falciparum FPPS/GGPPS. Bioorg Med. Química. Letón. 41, 127978 (2021).

CAS PubMed Google Académico

Gisselberg, JE, Herrera, Z., Orchard, LM, Llinás, M. & Yeh, E. Inhibición específica de la farnesil/geranilgeranil difosfato sintasa bifuncional en parásitos de la malaria a través de un nuevo sitio de unión de molécula pequeña. Química celular. Biol. 25, 185–193.e5 (2018).

CAS PubMed Google Académico

Venkatramani, A., Gravina Ricci, C., Oldfield, E. y McCammon, JA Notable similitud en la dinámica de la geranilgeranil difosfato sintasa de Plasmodium falciparum y Plasmodium vivax y su implicación para el diseño de fármacos antipalúdicos. Química. Biol. Desdrogas. 91, 1068-1077 (2018).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Gabriel, HB y cols. Los análisis de transcripción de alto rendimiento de un solo objetivo revelan altos niveles de empalme alternativo presentes en FPPS/GGPPS de Plasmodium falciparum. Ciencia. Rep. 5, 18429 (2015).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Jordão, FM et al. Clonación y caracterización de la enzima bifuncional farnesil difosfato / geranilgeranil difosfato sintasa de Plasmodium falciparum. Malar. J. 12, 184 (2013).

PubMed PubMed Central Google Académico

Ricci, CG y cols. Estructura dinámica e inhibición de un fármaco contra la malaria: geranilgeranil difosfato sintasa. Bioquímica 55, 5180–5190 (2016).

Google Académico

Istvan, ES et al. La proteína relacionada con Plasmodium Niemann-Pick tipo C1 es un objetivo farmacológico necesario para la homeostasis de la membrana del parásito. eLife https://doi.org/10.7554/eLife.40529 (2019).

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

Moustakim, M. y col. Descubrimiento de una sonda química de bromodominio PCAF. Angélica. Química. En t. Ed. ingles. 56, 827–831 (2017).

CAS PubMed Google Académico

Swift, RP, Rajaram, K., Liu, HB & Prigge, ST La defosfo-CoA quinasa, una proteína apicoplasta codificada nuclearmente, permanece activa y esencial después de la alteración del apicoplasto por Plasmodium falciparum. EMBO J. 40, e107247 (2021).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Fletcher, S. y col. Caracterización biológica de compuestos químicamente diversos dirigidos a la vía de síntesis de coenzima A de Plasmodium falciparum. Parásito. Vectores 9, 589 (2016).

PubMed PubMed Central Google Académico

Salazar, E. et al. Caracterización de la adenilil ciclasa-β de Plasmodium falciparum y su papel en los parásitos en estadio eritrocítico. MÁS UNO 7, e39769 (2012).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Jiang, X. Una descripción general del transportador de hexosa de Plasmodium falciparum y sus intervenciones terapéuticas. Proteínas https://doi.org/10.1002/prot.26351 (2022).

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

Barbieri, D. y col. El inhibidor de la fosfodiesterasa tadalafilo promueve la retención esplénica de gametocitos de Plasmodium falciparum en ratones humanizados. Frente. Infección celular. Microbiol. 12, 883759 (2022).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Ding, S. y col. Sondeo de los anillos B y C de la tetrahidro-beta-carbolina antipalúdica MMV008138 en busca de restricciones estéricas y conformacionales. Bioorg Med. Química. Letón. 30, 127520 (2020).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Imlay, LS et al. Plasmodium IspD (2-C-metil-D-eritritol 4-fosfato citidiltransferasa), un objetivo antipalúdico esencial y farmacológico. Infección por SCA. Dis. 1, 157-167 (2015).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Nerlich, C., Epalle, NH, Seick, P. y Beitz, E. Descubrimiento y desarrollo de inhibidores del transportador de lactato de tipo plasmodial FNT como nuevos antipalúdicos. Productos farmacéuticos https://doi.org/10.3390/ph14111191 (2021).

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

Walloch, P., Hansen, C., Priegann, T., Schade, D. & Beitz, E. Las pentafluoro-3-hidroxi-pent-2-en-1-onas inhiben potentemente los transportadores de lactato tipo FNT de los cinco humanos -Especies patógenas de Plasmodium. ChemMedChem 16, 1283–1289 (2021).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Peng, X. y col. La caracterización estructural del transportador de lactato de Plasmodium falciparum PfFNT solo y en complejo con el compuesto antipalúdico MMV007839 revela su mecanismo de inhibición. PLoS Biol. 19, e3001386 (2021).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Hapuarachchi, SV et al. El transportador de lactato del parásito de la malaria, PfFNT, es el objetivo de los compuestos antiplasmodiales identificados en exámenes fenotípicos de células completas. Patógeno PLoS. 13, e1006180 (2017).

PubMed PubMed Central Google Académico

Golldack, A. y col. Los inhibidores análogos de sustrato ejercen una acción antipalúdica al dirigirse al transportador de lactato de Plasmodium PfFNT a escala nanomolar. Patógeno PLoS. 13, e1006172 (2017).

PubMed PubMed Central Google Académico

Frydrych, J. y col. Análogos de nucleótidos que contienen un anillo de pirrolidina, piperidina o piperazina: síntesis y evaluación de la inhibición de las 6-oxopurina fosforribosiltransferasas plasmodiales y humanas y de la actividad antipalúdica in vitro. EUR. J. Med. Química. 219, 113416 (2021).

CAS PubMed Google Académico

Wang, X. y col. Identificación del malato mitocondrial de Plasmodium falciparum: inhibidores de la quinona oxidorreductasa del cuadro de patógenos. Genes https://doi.org/10.3390/genes10060471 (2019).

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

Sonoiki, E. y col. Un potente benzoxaborol antipalúdico se dirige a un homólogo del factor de especificidad de poliadenilación y escisión de Plasmodium falciparum. Nat. Comunitario. 8, 14574 (2017).

PubMed PubMed Central Google Académico

Yoo, E. et al. El producto natural antipalúdico salinipostina A identifica las alfa/beta serina hidrolasas esenciales implicadas en el metabolismo de los lípidos en los parásitos P. falciparum. Química celular. Biol. 27, 143-157 (2020).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Burrows, JN y cols. Nuevos desarrollos en perfiles de productos y candidatos objetivo contra la malaria. Malar. J. 16, 26 (2017).

PubMed PubMed Central Google Académico

Wouters, OJ, McKee, M. & Luyten, J. Inversión estimada en investigación y desarrollo necesaria para llevar un nuevo medicamento al mercado, 2009-2018. Mermelada. Medicina. Asociación. 323, 844–853 (2020).

Google Académico

Baird, JK Terapia con 8-aminoquinolina para la malaria latente. Clínico. Microbiol. Rev. https://doi.org/10.1128/CMR.00011-19 (2019).

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

MMV. Cumplir la promesa https://www.mmv.org/sites/default/files/uploads/docs/publications/KeepingThePromise-Report_2021.pdf (2021).

de Jong, RM et al. Los anticuerpos monoclonales bloquean la transmisión de cepas genéticamente diversas de Plasmodium falciparum a los mosquitos. Vacunas NPJ 6, 101 (2021).

PubMed PubMed Central Google Académico

Rathore, D., Sacci, JB, de la Vega, P. & McCutchan, TF Unión e invasión de células hepáticas por esporozoitos de Plasmodium falciparum. Participación esencial del extremo amino de la proteína circumsporozoíto. J. Biol. Química. 277, 7092–7098 (2002).

CAS PubMed Google Académico

Casares, S., Brumeanu, TD y Richie, TL La vacuna contra la malaria RTS,S. Vacuna 28, 4880–4894 (2010).

CAS PubMed Google Académico

Gaudinski, MR et al. Un anticuerpo monoclonal para la prevención de la malaria. N. inglés. J. Med. 385, 803–814 (2021).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Kayentao, K. y col. Seguridad y eficacia de un anticuerpo monoclonal contra la malaria en Mali. N. inglés. J. Med. 387, 1833–1842 (2022).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Wang, LT y cols. Un potente anticuerpo monoclonal humano contra la malaria se dirige a las repeticiones menores de la proteína circumsporozoíto y neutraliza los esporozoítos en el hígado. Inmunidad 53, 733–744 (2020).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

van der Boor, SC et al. Seguridad, tolerabilidad y actividad reductora de la transmisión de Plasmodium falciparum del anticuerpo monoclonal TB31F: un ensayo de fase 1, de un solo centro, de etiqueta abierta, el primero en humanos, de aumento de dosis, en adultos sanos sin experiencia previa con malaria. Infección por lanceta. Dis. 22, 1596-1605 (2022).

PubMed PubMed Central Google Académico

Hernández, I. et al. Precios de las terapias con anticuerpos monoclonales: ¿más altos si se usan para el cáncer? Soy. J. Gestionar. Cuidado 24, 109-112 (2018).

PubMed Google Académico

Mathews, ES y Odom John, AR Abordar la resistencia: antipalúdicos emergentes y nuevos objetivos parasitarios en la era de la eliminación. F1000Res https://doi.org/10.12688/f1000research.14874.1 (2018).

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

Macintyre, F. y col. Revisión de los antipalúdicos inyectables: descubrimiento y desarrollo de nuevos agentes para proteger contra la malaria. Malar. J. 17, 402 (2018).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Bakshi, RP et al. Nanomedicamentos de atovacuona inyectables de acción prolongada para la profilaxis de la malaria. Nat. Comunitario. 9, 315 (2018).

PubMed PubMed Central Google Académico

Menze, BD y cols. El marcado agravamiento de la resistencia a los piretroides en los principales vectores de la malaria en Malawi entre 2014 y 2021 está relacionado en parte con una mayor expresión de los alelos P450. Infección BMC. Dis. 22, 660 (2022).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Patón, DG et al. La exposición de los mosquitos Anopheles a los antipalúdicos bloquea la transmisión del parásito Plasmodium. Naturaleza 567, 239–243 (2019). Informó que agregar atovacuona, un antipalúdico, a las superficies podría provocar la absorción transdérmica del fármaco en los mosquitos infectados y bloquear la transmisión del parásito P. falciparum.

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Patón, DG et al. El uso de un antipalúdico en mosquitos supera la resistencia de Anopheles y Plasmodium a las estrategias de control de la malaria. Patógeno PLoS. 18, e1010609 (2022).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Adolfi, A. et al. Sistema eficiente de rescate impulsado por genes de modificación de la población en el mosquito de la malaria Anopheles stephensi. Nat. Comunitario. 11, 5553 (2020).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Hammond, A. y col. La supresión genética de poblaciones de mosquitos en jaulas grandes como puente entre el laboratorio y el campo. Nat. Comunitario. 12, 4589 (2021).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Burrows, J. y col. Una hoja de ruta para el descubrimiento y desarrollo de nuevos agentes endectocidas bloqueadores de la transmisión de la malaria. Malar. J. 17, 462 (2018).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Miglianico, M. et al. Reutilización de medicamentos veterinarios de isoxazolina para el control de enfermedades humanas transmitidas por vectores. Proc. Acad. Nacional. Ciencia. Estados Unidos 115, E6920–E6926 (2018).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Khaligh, FG y cols. Endectocidas como intervención complementaria en el programa de control de la malaria: una revisión sistemática. Sistema. Rev. 10, 30 (2021).

PubMed PubMed Central Google Académico

Llanos-Cuentas, A. et al. Tafenoquina versus primaquina para prevenir la recaída de la malaria por Plasmodium vivax. No. ingles. J. Med. 380, 229–241 (2019).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Lacerda, MVG et al. Tafenoquina en dosis única para prevenir la recaída de la malaria por Plasmodium vivax. N. inglés. J. Med. 380, 215–228 (2019).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Camarda, G. et al. La actividad antipalúdica de la primaquina opera mediante un relevo bioquímico de dos pasos. Nat. Comunitario. 10, 3226 (2019).

PubMed PubMed Central Google Académico

Pybus, BS y cols. El metabolismo de la primaquina a su metabolito activo depende de CYP 2D6. Malar. J. 12, 212 (2013).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Silvino, ACR et al. Nuevos conocimientos sobre el fracaso terapéutico de Plasmodium vivax: la actividad de CYP2D6 y el tiempo de exposición a la malaria modulan el riesgo de recurrencia. Antimicrobiano. Agentes Chemother. https://doi.org/10.1128/aac.02056-19 (2020).

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

Roth, A. y col. Un modelo integral para la evaluación de terapias en etapas hepáticas dirigidas a Plasmodium vivax y Plasmodium falciparum. Nat. Comunitario. 9, 1837 (2018).

PubMed PubMed Central Google Académico

Maher, SP y cols. Sondeo de la quimiosensibilidad distintiva de los parásitos en etapa hepática de Plasmodium vivax y demostración de la actividad de curación del radical 8-aminoquinolina in vitro. Ciencia. Rep. 11, 19905 (2021).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Descargar referencias

Universidad de Ciudad del Cabo, Medicines for Malaria Venture (MMV09_0002, RD-17–0004 y RD-18–0001), Fundación Bill y Melinda Gates (OPP1066878 e INV-040482), Consejo Sudafricano de Investigación Médica (SAMRC), Strategic Health Unidad de Asociaciones de Innovación (SHIP) del SAMRC, Agencia Sudafricana de Innovación Tecnológica (TIA), Celgene, Merck KGaA (M3409), Institutos Nacionales de Salud (NIH, 1R01AI152092–01 y 5R01 AI143521–04) y la Iniciativa de Cátedras de Investigación de Sudáfrica del Departamento de Ciencia e Innovación (DSI), administrado a través de la Fundación Nacional de Investigación de Sudáfrica (NRF), se agradece su apoyo (KC y KW). KC es la Cátedra Neville Isdell en Descubrimiento y Desarrollo de Fármacos centrados en África y agradece a Neville Isdell por financiar generosamente la Cátedra. JLS-N. cuenta con el apoyo de la Fundación Bill y Melinda Gates (INV-007124) y el NIH (1 R01 AI151639 01). DAF agradece la financiación de Medicines for Malaria Venture (RD008/15), la Fundación Bill y Melinda Gates (INV-033538), el Departamento de Defensa de EE. UU. (E01 W81XWH2210520) y los NIH (R01 AI109023, R37 AI050234, R01 AI124678) . EAW cuenta con el apoyo de subvenciones del NIH (R01 AI152533) y la Fundación Bill y Melinda Gates (OPP1054480). Los autores agradecen a Tim Wells por revisar críticamente este manuscrito.

University of California, San Diego, La Jolla, CA, USA

Jair L. Siqueira-Neto y Elizabeth A. Winzeler

Centro Holístico de Descubrimiento y Desarrollo de Fármacos (H3D), Universidad de Ciudad del Cabo, Rondebosch, Sudáfrica

Kathryn J. Wicht y Kelly Chibale

Consejo Sudafricano de Investigación Médica Unidad de Investigación sobre Descubrimiento y Desarrollo de Fármacos, Departamento de Química e Instituto de Enfermedades Infecciosas y Medicina Molecular, Universidad de Ciudad del Cabo, Rondebosch, Sudáfrica

Kathryn J. Wicht y Kelly Chibale

Medicamentos para la malaria Venture, Ginebra, Suiza

Jeremy N. Burrows

Departamento de Microbiología e Inmunología y Centro de Terapéutica de la Malaria y Resistencia a los Antimicrobianos, División de Enfermedades Infecciosas, Departamento de Medicina, Centro Médico Irving de la Universidad de Columbia, Nueva York, NY, EE. UU.

David A. Fidock

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Los autores contribuyeron por igual en todos los aspectos del artículo.

Correspondencia a Elizabeth A. Winzeler.

JNB es empleado de Medicines for Malaria Venture, que tiene interés en el desarrollo de muchos de los medicamentos citados en esta revisión.

Nature Reviews Drug Discovery agradece a Paul Gilson, Philip Rosenthal y los demás revisores anónimos por su contribución a la revisión por pares de este trabajo.

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Siqueira-Neto, JL, Wicht, KJ, Chibale, K. et al. Descubrimiento de fármacos antipalúdicos: avances y enfoques. Nat Rev Drug Discov (2023). https://doi.org/10.1038/s41573-023-00772-9

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Aceptado: 17 de julio de 2023

Publicado: 31 de agosto de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41573-023-00772-9

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