Las infecciones virales respiratorias, la próxima frontera para el desarrollo de fármacos antivirales

Por Phillip Monk, Ph.D., director científico de Synairgen

Los médicos y el público saben desde hace mucho tiempo que la influenza puede causar enfermedades graves que requieren hospitalización, pero la pandemia provocada por el SARS-CoV-2 ha demostrado que otros virus pueden tener un impacto igualmente significativo en la población mundial. Mientras tanto, los avances tecnológicos que permiten a los médicos realizar pruebas a sus pacientes para detectar un panel de virus han llevado a la comprensión de que las infecciones virales respiratorias graves (IRV) causadas por muchos tipos diferentes de virus ocurren con más frecuencia de lo que se pensaba anteriormente. Esta comprensión está cambiando la forma en que los médicos, los investigadores académicos y los científicos de la industria analizan los virus que causan las RVI.

Las pruebas multivirales son cada vez más comunes, especialmente en los hospitales de Estados Unidos, y han introducido lo que he llamado en otros lugares un “círculo virtuoso” de pruebas: cuanto más analizamos para detectar virus, mejor entendemos qué virus son responsables de enfermedades graves y Más reconocemos la necesidad de desarrollar nuevas estrategias contra ellos. El virus sincitial respiratorio (VRS) es el ejemplo más destacado de cómo esta mayor atención está cambiando el panorama del RVI. Durante muchos años, la mayoría de las investigaciones sobre el VRS se centraron en la población pediátrica, pero el reconocimiento más reciente del impacto del VRS en las personas mayores llevó al desarrollo y, este mismo año, a la aprobación de la FDA de una vacuna contra el VRS para personas de 60 años o más.

Sin embargo, si bien la ribavirina está aprobada para pacientes pediátricos con VRS y se usa de forma no autorizada en pacientes inmunocomprometidos con VRS,1 todavía no existe una terapia antiviral aprobada para adultos con infecciones por VRS y muchos otros virus respiratorios, incluido el metapneumovirus humano (HMPV), la parainfluenza El virus (PIV), los adenovirus, los rinovirus y otros coronavirus (también conocidos como “virus del resfriado común”) carecen tanto de vacunas como de terapias específicas. Por lo tanto, si bien las pruebas han hecho que los médicos sean más conscientes de la variedad de virus que pueden causar RVI, todavía no tienen nada que ofrecer a sus pacientes. Los médicos necesitan con urgencia nuevas terapias antivirales, y esto es especialmente cierto para el tratamiento de poblaciones vulnerables que son más susceptibles a las IVR graves.

En este artículo, analizo el alcance del problema de RVI, con un enfoque particular en la necesidad médica en múltiples poblaciones vulnerables, y el fundamento de Synairgen para centrar el desarrollo de nuestro producto en etapa clínica, SNG001, en estas poblaciones.

La necesidad médica creada por las RVI es sin duda enorme. Sólo en los EE. UU., se estima que 3 millones de pacientes son hospitalizados cada año con un RVI. La influenza, el SARS-CoV-2 y el VRS representan en conjunto poco más de la mitad de esas hospitalizaciones, con un 20%, un 23% y un 9%, respectivamente. Los RVI causados ​​por HMPV, PIV, rinovirus y otros virus representan el resto.[2]

De hecho, si bien los picos pospandémicos en los casos de influenza y VRS llevaron a predicciones de una “tripledemia” de estos dos virus más el SARS-CoV-2 a fines de 2022,3 los virus respiratorios menos conocidos no deben pasarse por alto ni subestimarse: el HMPV es uno de ellos. ejemplo. El HMPV es una causa común de enfermedad grave en adultos mayores, tiene tasas similares de visitas a emergencias, hospitalizaciones,4,5,6 ingresos en UCI y muerte7 que la influenza y el SARS-CoV-2, y se cree que es la segunda causa más prevalente. causa de infección pulmonar en niños pequeños después del VRS.8

El costo es otro factor importante en los RVI que requieren hospitalización. La duración promedio de una estadía hospitalaria por un RVI es de tres a seis días,9,10,11 con un costo estimado de alrededor de $3300 por día, para un costo anual total de $50 mil millones para el sistema de salud de EE. UU.12,13 Sin embargo, Estas cifras pueden subestimar la verdadera carga financiera porque las pruebas multivirales no se realizan de manera rutinaria o universal a todos los pacientes hospitalizados. Además, el número de casos y la duración de la estancia hospitalaria imponen una enorme carga a los hospitales que repercute negativamente en la atención de rutina, las cirugías y otros procedimientos hospitalarios.

A pesar de todas las estadísticas anteriores, todavía hay escasez de datos sobre el alcance y la carga de las RVI. Es posible que las estimaciones anteriores de la incidencia de RVI, que se basan en solo cuatro estudios publicados y datos de los CDC y el Proyecto de Costo y Utilización de la Atención Médica (HCUP, por sus siglas en inglés) en los EE. UU., no capturen el alcance total del problema o la necesidad médica que plantean los RVI. A medida que las pruebas multivirus y el seguimiento gubernamental de los virus en circulación continúen aumentando, nuevos datos perfeccionarán aún más nuestra comprensión de la incidencia y prevalencia de los RVI.

Las hospitalizaciones resultantes de RVI son desproporcionadamente altas entre las poblaciones vulnerables, que son más susceptibles a infecciones virales graves debido a múltiples factores. Un factor es la edad: si bien los adultos mayores de 70 años constituyen aproximadamente el 11,3% de la población de EE. UU.,14 representan la mayoría de los pacientes hospitalizados con IVR15 y hasta el 31% de las muertes (dentro o fuera del hospital) debido a estas infecciones. 16 Otros factores incluyen comorbilidades, enfermedades pulmonares subyacentes como asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC),17,18,19 y estado inmunocomprometido.

Los RVI son especialmente preocupantes para las personas inmunocomprometidas, que se ven afectadas por muchos virus respiratorios diferentes además de la influenza, el SARS-CoV-2 y el RSV. Los pacientes pueden estar inmunocomprometidos como resultado de una deficiencia inmune subyacente o como consecuencia del tratamiento de la enfermedad, incluido el trasplante de células madre, la quimioterapia, el tratamiento con terapias que reducen las células B, como el rituximab para el cáncer o las enfermedades autoinmunes, y el uso de inmunosupresores en Pacientes trasplantados de órganos sólidos. Estos pacientes inmunocomprometidos no sólo son más susceptibles a las infecciones virales, sino que también les resulta más difícil eliminarlas. Sin un tratamiento específico, pueden estar gravemente enfermos durante muchas semanas, lo que aumenta la probabilidad de hospitalización, progresión a la UCI, daño pulmonar debido a una infección prolongada e incluso la muerte.20,21,22

También sabemos por nuestras conversaciones de primera mano con médicos que las infecciones virales virales difíciles de tratar en pacientes que reciben terapias inmunosupresoras crean un dilema: detener la inmunosupresión podría ayudar al cuerpo del paciente a combatir y eliminar la infección. Pero mientras tanto, el cáncer o la enfermedad autoinmune del paciente no están siendo tratados, o el paciente no puede proceder con un procedimiento de trasplante de médula ósea o de órgano sólido, o los riesgos de enfermedad de injerto contra huésped (EICH) y rechazo del trasplante aumentan en un paciente que ya ha recibido un trasplante.

Además, debido a que las personas inmunocomprometidas tienen sistemas inmunológicos debilitados, es menos probable que las vacunas contra los virus respiratorios induzcan respuestas inmunes fuertes y altamente protectoras. Para estas y otras poblaciones vulnerables, hay buenos argumentos para centrarse en el desarrollo de nuevas terapias antivirales, preferiblemente de amplio espectro, en lugar de vacunas.

Las terapias antivirales se pueden agrupar en dos categorías principales: dirigidas por virus y dirigidas por el huésped.

Las terapias dirigidas por virus se dirigen a proteínas virales específicas implicadas en la infección, la replicación y la supervivencia. El principal inconveniente de una terapia dirigida por virus es la posibilidad de que el virus desarrolle resistencia que haga que la terapia sea ineficaz.

Hay dos tipos de antivirales dirigidos al huésped. Un tipo se dirige a las proteínas del huésped (paciente) que los virus utilizan para infectar células, replicarse y liberarse para infectar otras células. Debido a que muchos virus pueden depender de una proteína o vía común del huésped, estos tipos de antivirales dirigidos al huésped podrían tener efectos de amplio espectro. Pero, al igual que ocurre con los antivirales dirigidos a virus, los virus aún podrían desarrollar resistencia a ellos.

El otro tipo de terapia dirigida por el huésped estimula las propias respuestas antivirales del paciente, ofreciendo potencial para una actividad de amplio espectro contra la mayoría de los virus, incluidos aquellos como RSV, HMPV, PIV, futuros virus pandémicos y otros para los cuales terapias específicas no funcionan. existen, sin preocuparse por el desarrollo de resistencia. Este es el enfoque que Synairgen está adoptando con SNG001, una formulación de interferón-β (IFNβ) para inhalación que se administra directamente a los pulmones. El IFNβ es una proteína natural que organiza las defensas antivirales del cuerpo, tanto localmente en el sitio de la infección como sistémicamente, reclutando células inmunitarias que eliminan las células infectadas por el virus e induciendo respuestas inmunitarias adaptativas que conducen a una inmunidad a largo plazo contra el virus. evitando al mismo tiempo el riesgo de resistencia.

En Synairgen, tenemos la intención de realizar ensayos clínicos de SNG001 en poblaciones vulnerables a los RVI, como pacientes inmunodeprimidos, ancianos y aquellos con ciertas comorbilidades. Al atacar la respuesta antiviral del huésped, posiblemente podríamos tener actividad contra cualquier virus respiratorio y, por esta razón, creo que los antivirales dirigidos al huésped serán un componente tremendamente importante del arsenal antiviral del futuro.

Referencias

Sobre el Autor:

Phillip Monk, Ph.D., se unió a la compañía respiratoria Synairgen en octubre de 2006 como jefe de desarrollo de biociencias para desarrollar una formulación inhalada de interferón beta dirigida a infecciones pulmonares virales graves. Fue nombrado miembro de la Junta como director científico en septiembre de 2009. Anteriormente, fue director del grupo de biología respiratoria y de inflamación en Cambridge Antibody Technology y fue gerente de proyectos de descubrimiento/desarrollo temprano de tralokinumab, un anticuerpo terapéutico anti-IL-13. ahora es un tratamiento aprobado para la dermatitis atópica de moderada a grave. Antes de eso, trabajó en Bayer AG en el área terapéutica de enfermedades respiratorias, centrándose en el desarrollo de nuevas terapias para el asma, la EPOC y la fibrosis quística.

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