1er ARPA

Las vacunas contra el cáncer que utilizan tecnología de vacunas de ARNm tienen tal potencial que ARPA-H, un programa recientemente creado y originado por la Casa Blanca, lo ha convertido en el foco de su primera subvención, anunciada hoy. La subvención total es de 25 millones de dólares durante tres años y se dividirá entre equipos de la Universidad Emory, la Facultad de Medicina de Yale y la Universidad de Georgia. Los equipos de investigación de las tres instituciones están trabajando juntos para esforzarse por aprovechar el sistema inmunológico natural para el desarrollo de vacunas terapéuticas personalizadas contra el cáncer y las infecciones emergentes, siguiendo la línea de cómo la vacuna de ARNm se dirige al SARS-CoV-2.

Como consecuencia del programa Cancer Moonshot del presidente Biden contra el cáncer, la administración lanzó recientemente una agencia de financiación de investigaciones de 2 mil millones de dólares conocida como Agencia de Proyectos de Investigación Avanzada para la Salud [ARPA-H]. La misión de esta nueva agencia federal es catalizar la investigación y la invención en ciencias de la salud que configuran el campo acelerando programas de investigación excepcionalmente prometedores.

Un equipo dirigido por el investigador principal Philip Santangelo, PhD, profesor del Departamento de Ingeniería Biomédica Wallace H. Coulter del Instituto de Tecnología de Georgia y la Universidad Emory, y que incluye de manera destacada como coinvestigador principal al Dr. Richard Edelson, profesor Anthony N. Brady. de Dermatología de la Facultad de Medicina de Yale, es el primero en recibir una de las subvenciones de tres años de 25 millones de dólares de la agencia, y el grupo de Yale recibió una porción de 6,5 millones de dólares. Combinando la experiencia de Santangelo en ARNm y la de Edelson en células dendríticas (los iniciadores más destacados de reacciones inmunitarias selectivas), el equipo multiinstitucional estudiará cómo hacer avanzar la tecnología del floreciente campo de las vacunas de ARNm para programar células dendríticas para que produzcan reacciones inmunitarias terapéuticas, con tratamientos personalizados. las vacunas contra el cáncer como objetivo final.

Los equipos están trabajando juntos para utilizar ARNm, el elemento esencial de las vacunas desarrolladas para prevenir la infección por COVID-19, para programar las células dendríticas para que procesen proteínas antigénicas, desencadenando así respuestas inmunológicas selectivas. "El ARNm enseña a estas células dendríticas cómo desencadenar la reacción inmune sistémica deseada", dice Edelson, ex presidente de Dermatología de Yale y ex director del Centro Oncológico de Yale. "Sin subestimar los desafíos que tenemos por delante, las posibilidades son inmensas".

"La subvención ARPA-H es un voto de confianza en que nuestra misión colectiva puede ser realizable", afirma, y ​​su apoyo ayudará al grupo a acelerar el progreso. En conjunto, este esfuerzo de colaboración tiene como objetivo el desarrollo de nuevas vacunas terapéuticas para una variedad de cánceres inmunogénicos, así como para enfermedades infecciosas emergentes. "La gran mayoría de las terapias, incluidas las inmunológicas, son creadas médicamente por el hombre", dice Edelson. “La vacuna contra el cáncer que nos esforzamos por crear no es una creación humana. Estamos tratando de aprovechar y dirigir una fuerza poderosa inventada por la naturaleza, el sistema inmunológico natural, y creemos que tenemos una verdadera posibilidad de luchar para lograr ese objetivo”.

"Esperamos que nuestro trabajo forje una colaboración más estrecha entre los médicos y el propio sistema inmunológico natural", dice Edelson. Si bien Ralph Steinman, de la Universidad Rockefeller, recibió el Premio Nobel de Fisiología en 2011 por su descubrimiento de las células dendríticas, los esfuerzos por traducir ese avance en tratamientos para el cáncer y las infecciones graves se han visto obstaculizados por dos obstáculos científicos clave: la necesidad de comprender cómo el cuerpo produce células dendríticas de forma natural. células que funcionan bien en los pacientes y aprender a programar eficientemente estas células fundamentales para producir respuestas terapéuticas deseables. Ahora que esos dos obstáculos han sido superados científicamente, pueden surgir en el horizonte a corto plazo interesantes oportunidades para desarrollar potentes vacunas de células dendríticas. "

El sistema inmunológico humano detiene muchos cánceres en sus primeras etapas. "Muchos cánceres se eliminan de forma natural antes de que podamos verlos clínicamente", dice Edelson. "Pero, por el contrario, las personas que reciben inmunosupresión a largo plazo, para prevenir el rechazo de órganos trasplantados, comúnmente desarrollan una gran cantidad de cánceres de piel peligrosos que normalmente habrían sido destruidos naturalmente en su infancia por un sistema inmunológico intacto". Este fenómeno bien reconocido es una clara demostración del poder anticancerígeno de la potente inmunidad natural.

Los cánceres que se vuelven clínicamente evidentes ya han evadido el sistema inmunológico y, con ese punto de apoyo, esencialmente se han convertido en bombarderos furtivos, evitando efectivamente la detección y destrucción por parte del radar inmunológico natural. "Es como si se hubiera engañado al sistema inmunológico para que actuara como si el cáncer perteneciera a ese lugar, del mismo modo que los órganos normales no son rechazados inmunológicamente", dice Edelson. En su laboratorio, su equipo se ha esforzado por descubrir cómo reactivar el sistema inmunológico para que rechace el cáncer tal como lo haría con un órgano trasplantado. "Es potencialmente la terapia definitiva contra el cáncer", afirma.

Las células dendríticas son actores clave en la capacidad del sistema inmunológico para destruir el cáncer, sirviendo como encendido del sistema inmunológico. Estas células comúnmente surgen de monocitos, un tipo de glóbulo blanco de fácil acceso, un precursor de las células dendríticas que procesan y presentan antígenos como los distintivos de las células cancerosas o los virus. En circunstancias óptimas, las respuestas de las células T pueden atacar y destruir a los invasores.

Durante décadas, las células dendríticas han sido consideradas el tentador santo grial para iniciar reacciones inmunes preventivas y terapéuticas. Los investigadores imaginaron que al cargar células dendríticas de un individuo con antígenos en el laboratorio, podrían convertirse en vacunas celulares personalizadas para esos pacientes. Pero, hasta que los científicos pudieran comprender cómo el cuerpo produce células dendríticas (dónde y cuándo se necesitan), se necesitaron métodos artificiales para producirlas fuera del cuerpo, para luego armarlas con los antígenos que podrían servir como GPS y dirigirlas hacia el enemigo, células cancerosas no controladas y microbios peligrosos.

La pista que persiguieron Edelson y sus colegas surgió de un éxito clínico notable, ahora ampliamente reconocido y aplicado. Hace cuarenta años, Edelson, mientras era un joven investigador que buscaba nuevas inmunoterapias contra el cáncer, tropezó por casualidad con la solución cuando desarrolló una vacuna terapéutica para el linfoma cutáneo de células T. Esa terapia ahora se administra regularmente en los principales centros médicos de todo el mundo. Pero sigue siendo un misterio cómo funciona realmente esa ventajosa inmunoterapia. "De alguna manera habíamos llegado a la respuesta a cómo las células dendríticas se producían naturalmente y se integraban en el cuerpo, pero necesitábamos nuevas herramientas científicas para descifrar los pasos involucrados", dice. "Y por eso, junto con numerosos colegas de todo el mundo, hemos pasado bastante tiempo tratando de descubrir cómo sucedió eso".

Estos años de esfuerzo dieron sus frutos: su equipo ha descubierto con éxito cómo el cuerpo produce de forma natural células dendríticas a partir de monocitos. En lugar de bañar los monocitos precursores en cantidades masivas de factores de crecimiento inalcanzables en los pacientes, esto se logra mediante una elaborada señalización específica por parte de las plaquetas, los abundantes fragmentos de células más conocidos por su papel en la coagulación de la sangre y la cicatrización de heridas. “Al descubrir cómo se producen naturalmente en el cuerpo las células dendríticas, los principales interruptores maestros de la inmunidad selectiva, aprendimos cómo producirlas y obtenerlas para inmunizaciones terapéuticas. Luego, en estrecha colaboración con el equipo de Santangelo, aprendimos cómo programarlos para producir inmunidad contra las proteínas objetivo de elección y necesidad. Básicamente, ahora podemos educar a las células dendríticas para que realicen los trucos que queremos”, afirma Edelson. Eso permite al equipo centrarse en aplicar sus nuevos conocimientos a cánceres inmunogénicos específicos de pacientes y a nuevas infecciones peligrosas.

El grupo de investigación de Edelson incluye a Aaron Vassall, MD, Kazuki Tatsuno, MD, Douglas Hanlon, PhD, Najla Arshad, PhD, Olga Sobolev, PhD, Eve Robinson, BS y Mary Pitruzzello, BS. Han recibido asesoramiento experto crítico de dos colegas senior de Yale, Peter Cresswell, PhD, profesor de inmunobiología Eugene Higgins y profesor de biología celular, y Marcus Bosenberg, MD, PhD, profesor Anthony N. Brady de dermatología, patología e inmunobiología y director. del Centro de Inmuno-Oncología de Yale, el equipo directivo de la startup Transimmune de Yale ha brindado un apoyo clave, al igual que la Fundación Bill y Melinda Gates. "Este proyecto científico no sería posible sin la combinación sinérgica de habilidades de nuestro equipo y el de Santangelo", dice Edelson.