Peligros ocultos: los científicos descubren efectos inesperados de los anti

Por Instituto Stowers de Investigación Médica 26 de agosto de 2023

Imagen fluorescente que muestra células con nucléolos normales (naranja brillante) en núcleos (púrpura) rodeados por filamentos de actina (azul oscuro). Crédito: Imagen cortesía de Tamara Potapova, Gerton Lab, Instituto Stowers de Investigación Médica

Aproximadamente el 90% de los medicamentos no llegan al mercado, lo que pone de relieve la clara necesidad de una mayor eficiencia en el desarrollo de fármacos. La historia no es diferente para los medicamentos destinados a tratar el cáncer, ya que muchos fallan por diversas razones. Ahora, los investigadores han revelado una razón por la cual ciertos compuestos anticancerígenos pueden causar efectos secundarios inesperados. Esta investigación podría ayudar a comprender por qué algunos medicamentos son más prometedores que otros, proporcionando una nueva herramienta que puede usarse para identificar esos medicamentos y candidatos a medicamentos.

Uno de los procesos celulares más esenciales y que consume más energía es la biogénesis de los ribosomas, la formación de las máquinas celulares que fabrican todas las proteínas. Para las células cancerosas, este proceso es primordial. Un estudio reciente publicado en la revista eLife del Instituto Stowers de Investigación Médica examinó más de 1.000 medicamentos contra el cáncer existentes para evaluar cómo afectan la estructura y función del nucléolo, el ubicuo orgánulo celular donde se producen los ribosomas.

"Todas las células deben producir proteínas para funcionar, por lo que tienen que producir ribosomas, que también son complejos de proteínas", dijo la autora principal Tamara Potapova, Ph.D., especialista en investigación en el laboratorio de la investigadora Jennifer Gerton, Ph.D. "En las células cancerosas, la producción de ribosomas debe estar a toda marcha para compensar las altas tasas de proliferación que requieren aún más proteínas".

Ilustración gráfica de un nucléolo normal y su estado de estrés extremo después de la inhibición de la quinasa transcripcional dependiente de ciclina por agentes de quimioterapia. Crédito: Imagen cortesía de Mark Miller y Tamara Potapova, Instituto Stowers de Investigación Médica

The nucleolus is a special part of the cell nucleus that houses ribosomal DNADNA, or deoxyribonucleic acid, is a molecule composed of two long strands of nucleotides that coil around each other to form a double helix. It is the hereditary material in humans and almost all other organisms that carries genetic instructions for development, functioning, growth, and reproduction. Nearly every cell in a person’s body has the same DNA. Most DNA is located in the cell nucleus (where it is called nuclear DNA), but a small amount of DNA can also be found in the mitochondria (where it is called mitochondrial DNA or mtDNA)." data-gt-translate-attributes="[{"attribute":"data-cmtooltip", "format":"html"}]">DNA, and where ribosomal RNARibonucleic acid (RNA) is a polymeric molecule similar to DNA that is essential in various biological roles in coding, decoding, regulation and expression of genes. Both are nucleic acids, but unlike DNA, RNA is single-stranded. An RNA strand has a backbone made of alternating sugar (ribose) and phosphate groups. Attached to each sugar is one of four bases—adenine (A), uracil (U), cytosine (C), or guanine (G). Different types of RNA exist in the cell: messenger RNA (mRNA), ribosomal RNA (rRNA), and transfer RNA (tRNA)." data-gt-translate-attributes="[{"attribute":"data-cmtooltip", "format":"html"}]"> En gran medida tiene lugar la producción de ARN y el ensamblaje de ribosomas. Los nucléolos pueden variar mucho en apariencia y sirven como indicadores visuales de la salud general de este proceso. Por lo tanto, el equipo encontró una manera de aprovechar esta variación y preguntó cómo los medicamentos de quimioterapia impactan el nucléolo, causando estrés nucleolar.

"En este estudio, no sólo evaluamos cómo los medicamentos contra el cáncer alteran la apariencia de los nucléolos, sino que también identificamos categorías de medicamentos que causan distintas formas nucleolares", dijo Gerton. "Esto nos permitió crear un sistema de clasificación de nucléolos basado en su apariencia, que es un recurso que otros investigadores pueden utilizar".

Dado que la característica distintiva del cáncer es la proliferación desenfrenada, la mayoría de los agentes quimioterapéuticos existentes están diseñados para frenarla. "La lógica era ver si estos medicamentos, intencionalmente o no, están afectando la biogénesis de los ribosomas y en qué grado", dijo Potapova. "Afectar a la biogénesis de los ribosomas podría ser un arma de doble filo: perjudicaría la viabilidad de las células cancerosas y, al mismo tiempo, alteraría la producción de proteínas en las células normales".

Diferentes medicamentos afectan diferentes vías involucradas en el crecimiento del cáncer. Aquellos que influyen en la producción de ribosomas pueden inducir distintos estados de estrés nucleolar que se manifiestan en cambios morfológicos fácilmente visibles. Sin embargo, el estrés nucleolar puede ser difícil de medir.

Imágenes fluorescentes que muestran estrés nucleolar inducido por fármacos que inhiben las enzimas transcripcionales o quinasas dependientes de ciclina (CDK). El panel superior izquierdo muestra una célula normal con dos proteínas nucleolares importantes teñidas (magenta y verde) y ADN (azul). Los paneles restantes muestran el impacto de CDK o fármacos inhibidores de la transcripción en los nucléolos. Crédito: Imagen cortesía de Tamara Potapova, Gerton Lab, Instituto Stowers de Investigación Médica

"Ese fue uno de los problemas que impidieron este campo", dijo Potapova. “Las células pueden tener diferentes números de nucléolos con diferentes tamaños y formas, y ha sido un desafío encontrar un parámetro único que pueda describir completamente un nucléolo “normal”. El desarrollo de esta herramienta, que denominamos "puntuación de normalidad nucleolar", nos permitió medir el estrés nucleolar con precisión y puede ser utilizada por otros laboratorios para medir el estrés nucleolar en sus modelos experimentales".

Mediante un análisis exhaustivo de compuestos anticancerígenos en estrés nucleolar, el equipo identificó una clase de enzimas en particular, las quinasas dependientes de ciclina, cuya inhibición destruye el nucléolo casi por completo. Muchos de estos inhibidores fracasaron en los ensayos clínicos y su impacto perjudicial sobre el nucléolo no se había apreciado completamente hasta ahora.

Los medicamentos a menudo fracasan en los ensayos clínicos debido a una toxicidad excesiva e involuntaria que puede ser causada por sus efectos no deseados. Esto significa que una molécula diseñada para apuntar a una vía también puede estar impactando una vía diferente o inhibiendo una enzima necesaria para la función celular. En este estudio, el equipo encontró un efecto en un orgánulo completo.

"Espero que, como mínimo, este estudio aumente la conciencia de que algunos medicamentos contra el cáncer pueden causar una alteración involuntaria del nucléolo, que puede ser muy prominente", dijo Potapova. "Esta posibilidad debe considerarse durante el desarrollo de nuevos fármacos".

Referencia: “Distintos estados de estrés nucleolar inducidos por medicamentos contra el cáncer” por Tamara A. Potapova, Jay R. Unruh, Juliana Conkright-Fincham, Charles AS Banks, Laurence Florens, David A. Schneider y Jennifer L. Gerton, 13 de julio 2023, eLife.DOI: 10.7554/eLife.88799.1

Este trabajo fue financiado con el apoyo institucional del Instituto Stowers de Investigación Médica.