St. Jude muestra que la proteína resistente al cáncer puede tener su pastel y comérselo también

Los científicos del St. Jude Children's Research Hospital desentrañan los mecanismos detrás de un culpable clave de la resistencia a la quimioterapia.

Memphis, Tennessee, 18 de agosto de 2023

El autor correspondiente John Schuetz, PhD del Departamento de Farmacia y Ciencias Farmacéuticas de St. Jude.

La mayoría de los nuevos casos de cáncer se tratan con quimioterapia, pero los seres humanos expresan de forma natural proteínas que eliminan indiscriminadamente los fármacos de quimioterapia de muchas células, incluidas las células tumorales, lo que reduce la eficacia del tratamiento. Una nueva investigación de St. Jude, junto con colaboradores australianos e ingleses, responde cómo una de estas proteínas de limpieza celular, ABCG2, elimina muchos tipos de quimioterapéuticos de una célula y cómo prevenirlos, lo que podría mejorar futuras terapias contra el cáncer. Los hallazgos fueron publicados hoy en Nature Communications.

La quimioterapia implica un ciclo de uno o varios medicamentos que generalmente toman la forma de moléculas pequeñas. Sin embargo, nuestro cuerpo emplea una familia de proteínas llamadas casetes de unión a ATP (ABC) para funcionar como limpiadores celulares, responsables de recolectar y transportar el exceso de sustancias químicas desde la célula. Si bien su causa es noble, a menudo causan un problema importante en la quimioterapia: los ABC, en particular la proteína ABCG2, hacen un buen trabajo limpiando las células y eliminando los medicamentos administrados, a menudo antes de que puedan afectar el tumor.

"ABCG2 desempeña un papel en la eliminación de toxinas y la protección de las células madre sanas de la quimioterapia y los agentes quimioterapéuticos tóxicos", dijo John Schuetz, Ph.D., Departamento de Farmacia y Ciencias Farmacéuticas de St. Jude. "Hace unos años demostramos que los niveles de ABCG2 eran bastante altos en ciertos subtipos de meduloblastoma, lo que afectaba la cantidad de medicamento que podía entrar para matar las células cancerosas", dijo Schuetz. "En este estudio, descubrimos por qué la proteína es capaz de eliminar un espectro tan amplio de medicamentos de quimioterapia, lo que ahora puede contribuir a los esfuerzos para mejorar las estrategias contra el cáncer".

El problema es que ABCG2 sobresale en su trabajo. Esto puede ser desastroso para los esfuerzos terapéuticos. No importa cómo se diseñe un fármaco, ABCG2 tiene las herramientas para eliminarlo de la célula. Por lo tanto, Schuetz y sus colegas adoptan un enfoque interrogativo para responder cómo ABCG2 elimina las quimioterapias de las células sondeando el sitio de unión del sustrato, buscando sus herramientas.

"Estábamos completamente desconcertados por la promiscuidad de ABCG2 hasta que hicimos estos estudios", dijo Schuetz. "Descubrimos que, a diferencia de algunos de los miembros de su familia genética, que tienen una bolsa de unión muy hidrofóbica, la bolsa ABCG2 está salpicada de residuos hidrofílicos además de hidrofóbicos".

Los ABC suelen ser responsables de eliminar moléculas hidrofóbicas (que odian el agua), como los lípidos. Otros transportadores se encargan de moléculas hidrófilas (adoras el agua). ABCG2 es único porque participa en la eliminación de ambos, lo que lo hace capaz de eliminar muchos tipos de medicamentos contra el cáncer de las células y limitar la eficacia terapéutica. De hecho, tiene más herramientas de eliminación que los miembros de su familia.

Los investigadores se propusieron encontrar los residuos exactos que otorgan a ABCG2 la capacidad de unirse y eliminar moléculas hidrofílicas. Dos aminoácidos se destacan dentro del sitio de unión al sustrato de ABCG2: una treonina y una asparagina. La característica distintiva de estos aminoácidos es que son polares y, por tanto, hidrófilos. Para probar si estos dos residuos eran realmente los culpables de la promiscuidad de ABCG2, los investigadores convirtieron cada aminoácido en el sitio de unión del sustrato, uno por uno, en una alanina sin rasgos distintivos y observaron cómo cada mutación afectaba el transporte de moléculas pequeñas al interior de las células.

Los investigadores esperaban encontrar una disminución gradual de la capacidad de ABCG2 para eliminar todas sus moléculas objetivo de la célula. En cambio, descubrieron que, si bien la mayoría de las mutaciones resultaron en una capacidad moderadamente disminuida para unir sustratos y transportarlos a través de la membrana, eliminándolos así de la célula, algunas capacidades en realidad aumentaron. Para las moléculas hidrofóbicas, el ABCG2 con alanina en lugar de asparagina fue mejor para transportar estos compuestos: dos veces mejor. Mientras tanto, su capacidad para transportar compuestos hidrófilos se eliminó casi por completo.

“La proteína se alterna como una puerta unidireccional que se abre en un lado de la membrana o en el otro para sacar cosas de la célula. Este movimiento excluye el agua”, explicó Schuetz. "Con esta mutación de asparagina a alanina, se permite que entre algo de agua. Esto mueve los sustratos hidrófilos y los fija firmemente, por lo que permanecen mucho más tiempo y no se transportan muy bien".

El trabajo destaca un camino a seguir para combatir la resistencia a los medicamentos, especialmente en el cáncer. Los inhibidores de ABCG2 a menudo se combinan con quimioterapias, pero impedir la función de ABCG2 puede provocar efectos perjudiciales fuera del objetivo. "El objetivo es diseñar inhibidores de ABCG2 que tengan un efecto mínimo en los tejidos normales pero que se dirijan al tumor", dijo Schuetz.

Con el conocimiento adquirido en este trabajo, se pueden diseñar inhibidores más eficaces y menos perjudiciales para atacar el sitio de unión de treonina en ABCG2 cuando se combinan con moléculas hidrófilas utilizadas en quimioterapia.

El primer autor de este estudio fue Tomoka Gose de St. Jude. Los otros autores del estudio incluyen a Yao Wang, John Lynch, Evadnie Rampersaud, Yu Fukuda, Medb Willis, Stefanie Baril y Anang Shelat de St. Jude; Heather Aitken y Megan O'Mara de la Universidad de Queensland, Australia; y Robert Ford de la Universidad de Manchester. El estudio fue apoyado por subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) (R01CA194057, R01CA194206, P30CA21745 y P30CA96832) y ALSAC, la organización de concientización y recaudación de fondos de St. Jude.

El potencial electrostático neto y la hidratación de ABCG2 afectan el transporte del sustrato.

St. Jude Children's Research Hospital lidera la forma en que el mundo comprende, trata y cura el cáncer infantil, la anemia falciforme y otros trastornos potencialmente mortales. Es el único Centro Oncológico Integral designado por el Instituto Nacional del Cáncer dedicado exclusivamente a los niños. Los tratamientos desarrollados en St. Jude han ayudado a aumentar la tasa general de supervivencia del cáncer infantil del 20% al 80% desde que abrió el hospital hace más de 60 años. St. Jude comparte los avances que logra para ayudar a los médicos e investigadores de hospitales locales y centros oncológicos de todo el mundo a mejorar la calidad del tratamiento y la atención de aún más niños. Para obtener más información, visite stjude.org, lea el blog St. Jude Progress y siga a St. Jude en las redes sociales en @stjuderesearch.

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