FRÁGIL

ÁMSTERDAM, Países Bajos. En un hallazgo sorprendente que va en contra de más de una década de investigación en pacientes más jóvenes, un ensayo multicéntrico aleatorio en adultos mayores frágiles ha demostrado que cambiar a los pacientes de warfarina a tomar uno de los fármacos no farmacológicos más recientemente disponibles. Los anticoagulantes orales AVK (NOAC) aumentan significativamente el riesgo de hemorragia grave o clínicamente relevante.

"Los resultados fueron diferentes de lo que esperábamos", dijo Linda Joosten, MD (Centro Médico Universitario de Utrecht, Países Bajos), quien presentó el ensayo Hot Line el domingo en el Congreso de la Sociedad Europea de Cardiología 2023. “La hipótesis de este ensayo de superioridad fue que cambiar de un AVK a un NOAC produce menos sangrado; sin embargo, observamos lo contrario”.

El estudio se detuvo luego de un análisis intermedio realizado por la junta de monitoreo y seguridad de datos, "porque el cambio de un AVK a un NOAC estaba claramente contraindicado", dijo Joosten.

Los resultados resultaron diferentes a lo que esperábamos.Linda Joosten

El moderador de la sesión, Carlos Aguiar, MD (Hospital Santa Cruz, Lisboa, Portugal), calificó los resultados de "sorprendentes". Lo que deberían recordar, dijo, es que “en ausencia de datos de ensayos controlados aleatorios, debemos ser muy cautelosos al extrapolar datos de los ensayos históricos a poblaciones no inscritas en ellos”.

FRAIL-AF se publicó simultáneamente en Circulación.

Hallazgos inesperados

Desde que el primer inhibidor de la trombina, dabigatrán, seguido poco después por los inhibidores del factor Xa, apixabán, rivaroxabán y edoxban, entró en ensayos clínicos hace una década y media, la clase NOAC ha demostrado consistentemente superioridad sobre la warfarina en cuanto a seguridad, y los pacientes prefieren la conveniencia de una pastilla que no requiere monitoreo de INR. Pero los pacientes de edad avanzada, en particular aquellos con fragilidad, fueron excluidos de esos ensayos. Dado que esta población es particularmente susceptible a caídas y hemorragias, se ha supuesto que a los pacientes frágiles también les iría mejor con los agentes más nuevos. Si bien la prevalencia de fragilidad en la comunidad es del 12%, esa cifra aumenta al 18% en los adultos mayores, un grupo que también enfrenta un mayor riesgo de FA y accidente cerebrovascular.

Como señaló Joosten, las pautas actuales de la ESC sobre fibrilación auricular, de 2020, especifican que los pacientes con fibrilación auricular recién diagnosticada deben comenzar con un NOAC (Clase IA); Además, aquellos que toman warfarina con un tiempo en rango terapéutico (TTR) bajo deben cambiar a un NOAC. Un documento de consenso de expertos de 2023 sobre el tratamiento de las arritmias en la fragilidad, publicado por la Asociación Europea del Ritmo Cardíaco, fue un paso más allá al sugerir que las ventajas de un NACO sobre la warfarina eran "probablemente consistentes en pacientes con FA frágiles y no frágiles".

Pero esa extrapolación de adultos más jóvenes nunca se había probado, lo que motivó el ensayo FRAIL-AF iniciado por el investigador. Joosten y sus colegas, incluido el investigador principal Geert-Jan Geersing, MD, PhD (Centro Médico Universitario de Utrecht), aleatorizaron a 1.330 pacientes estables con AVK para FA no valvular en un entorno ambulatorio. La edad media fue de 83 años, poco más de un tercio de los pacientes eran mujeres, la puntuación media del Indicador de Fragilidad de Groningen fue de 4 y las comorbilidades fueron comunes.

El estudio fue abierto y se utilizaron los cuatro ACOD comerciales, siendo el más común rivaroxabán (50,2%), seguido de apixabán (17,4%), edoxabán (16,5%) y dabigatrán (8,6%).

Al año, la combinación de hemorragia mayor y clínicamente relevante se había producido en el 9,4 % del grupo de AVK y en el 15,3 % del grupo de NOAC (HR 1,69; IC del 95 %: 1,23-2,32). Analizadas por separado, las tasas de hemorragia mayor (2,4 frente a 3,6, HR 1,52; IC del 95 %: 0,81-2,87) y hemorragias clínicamente relevantes (7,4 frente a 12,9, HR 1,77; IC del 95 %: 1,24-2,52) fueron significativamente menores en el grupo de AVK. .

"FRAIL-AF es un estudio único, ya que es el primer ensayo aleatorizado con NOAC que incluyó exclusivamente a pacientes mayores frágiles", señaló Joosten. "Sin una indicación clara, no se debe considerar el cambio de anticoagulantes AVK a anticoagulantes NOAC en pacientes ancianos frágiles con fibrilación auricular".

Medicamentos todavía 'nuevos'

Al discutir el ensayo después de su presentación en Hot Line, Isabelle C. Van Gelder, MD, PhD (Centro Médico Universitario de Groningen, Países Bajos), recordó a la audiencia que, a pesar de lo omnipresentes que se han vuelto, los NOAC “todavía son medicamentos bastante nuevos con propiedades posiblemente desconocidas”. interacciones”.

Ofreció “enormes felicitaciones” a los investigadores por este juicio oportuno. "Da una respuesta a una importante laguna de conocimiento: cómo anticoagular a los pacientes ancianos y frágiles", un grupo, añadió, que los cardiólogos no suelen ver con tanta frecuencia como los médicos generales.

Es de destacar, observó Van Gelder, que la diferencia en las tasas de eventos no surgió hasta varios meses después del cambio, lo que sugiere que el período de transición en sí no fue responsable del aumento de eventos. Algunas respuestas pueden residir en la elección de los NOAC, especuló: la mitad de los pacientes cambiaron a rivaroxaban, que en múltiples estudios observacionales se ha relacionado con un aumento del sangrado en comparación con otros NOAC.

En el pasado, los Países Bajos eran mundialmente conocidos por la calidad de sus servicios de anticoagulación. Una posibilidad, sugirió John GF Cleland, MD, PhD (Universidad de Glasgow, Escocia), quien moderó una conferencia de prensa anterior, es que el calibre del manejo de los AVK en los Países Bajos sea simplemente imbatible, incluso con los NOAC más seguros.

En respuesta, Geersing, quien presentó el juicio a los medios, estuvo de acuerdo y agregó que estos servicios se han desmantelado un poco con el tiempo, pero aún están en funcionamiento. “Por supuesto, podría ser parte de los efectos positivos de este estudio, que se haya hecho en Holanda”, reconoció. “Como holandés, por supuesto que estoy orgulloso de este servicio de trombosis, pero creo que no deberíamos ser demasiado optimistas al respecto. Creo que muchos países que controlan la anticoagulación de los pacientes que toman AVK [están] bien organizados, con niveles de TTR que alcanzan el 60%, 70%, 75%, por lo que este [ensayo] es generalizable a entornos donde el nivel de TTR ronda esa proporción”.

Tengo un paciente que está perfectamente satisfecho con su anticoagulante, su control no ha sido problemático, ¿por qué cambiar las cosas?John GF Cleland

Cleland, hablando con TCTMD, sostuvo que es importante el hecho de que los sitios de estudio fueran exclusivamente holandeses. "Creo que sería mejor ver este estudio replicado en otros lugares antes de tener confianza en generalizar los resultados", advirtió. "Pero esta es la mejor información que tenemos en este momento, y si no vamos a poder realizar ningún otro estudio en el campo, entonces esta es la mejor evidencia que tenemos".

Es más, dijo, "creo que en realidad es consistente con lo que harían muchos médicos sensatos, es decir, tengo un paciente que está perfectamente satisfecho con su anticoagulante, su control no ha sido problemático, ¿por qué cambiar las cosas?"

Shelley Wood es editora en jefe de TCTMD y directora editorial de CRF. Hizo su licenciatura en McGill...

PT Joosten LPT, van Doorn S, van de Ven PM, et al. Seguridad del cambio de un anticoagulante oral antagonista de la vitamina K a un anticoagulante no antagonista de la vitamina K en pacientes ancianos frágiles con fibrilación auricular: resultados del ensayo controlado aleatorio FRAIL-AF. Circulación. 2023;Epub antes de la impresión.

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