Un fármaco contra el cáncer mata selectivamente las células tumorales en un estudio preclínico

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En un estudio preclínico, los investigadores de City of Hope han demostrado cómo un nuevo medicamento contra el cáncer fue capaz de matar células de todos los tumores sólidos analizados sin afectar las células sanas. El fármaco, que se dirige a una proteína que antes se consideraba “no farmacológica”, se está probando ahora en un pequeño número de pacientes en un ensayo clínico de fase 1.

La investigación se publica en Cell Chemical Biology.

La profesora Linda Malkas, investigadora del Departamento de Diagnóstico Molecular y Terapéutica Experimental de City of Hope, ha estado trabajando en el desarrollo del fármaco anticancerígeno AOH1996 durante las últimas dos décadas. El nombre de Anna Olivia Healey, una joven nacida en 1996 que lamentablemente murió a los 9 años de edad a causa de un neuroblastoma, AOH1996 se dirige a una variante cancerígena de una proteína llamada antígeno nuclear de células proliferantes (PCNA).

El PCNA participa en la síntesis y reparación del ADN, pero una forma de PCNA asociada al cáncer puede impulsar el crecimiento de células cancerosas, lo que la convierte en un objetivo atractivo para las terapias contra el cáncer.

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“PCNA es como el centro de una importante terminal aérea que contiene múltiples puertas de embarque. Los datos sugieren que el PCNA está alterado de manera única en las células cancerosas, y este hecho nos permitió diseñar un fármaco dirigido únicamente a la forma de PCNA en las células cancerosas. Nuestra píldora contra el cáncer es como una tormenta de nieve que cierra un importante centro de operaciones de una aerolínea, bloqueando todos los vuelos de entrada y salida sólo en aviones que transportan células cancerosas”, dijo Malkas, autor principal del nuevo estudio, que caracterizó la acción molecular de AOH1996.

Los investigadores probaron AOH1996 en más de 70 líneas celulares cancerosas y en varias células de control normales, y descubrieron que mata selectivamente las células cancerosas al alterar su ciclo celular reproductivo normal. AOH1996 fue eficaz en células cultivadas en laboratorio derivadas de varios tipos diferentes de cáncer, incluidos los de mama, próstata, cerebro, ovario y pulmón.

Los hallazgos revelaron que AOH1996 se dirige a los conflictos de transcripción-replicación, que ocurren cuando chocan los mecanismos responsables de la expresión genética (que produce proteínas) y la duplicación del genoma (parte del ciclo celular requerido para la división celular).

El fármaco impidió que las células con ADN dañado se dividieran y hicieran copias del ADN defectuoso, lo que provocó la muerte celular (apoptosis) en las células cancerosas, pero no interrumpió el ciclo reproductivo de las células madre sanas.

"Nadie se ha centrado nunca en el PCNA como terapéutico porque se consideraba 'no farmacológico', pero claramente City of Hope pudo desarrollar un medicamento en investigación para un objetivo proteico desafiante", afirmó el Dr. Long Gu, autor principal del estudio y profesor asociado en City of Hope. “Descubrimos que PCNA es una de las posibles causas del aumento de errores de replicación de ácidos nucleicos en las células cancerosas. Ahora que conocemos el área problemática y podemos inhibirla, profundizaremos para comprender el proceso de desarrollo de medicamentos contra el cáncer más personalizados y dirigidos”.

Otros experimentos realizados por el equipo también mostraron que el fármaco en investigación aumentaba la sensibilidad de las células cancerosas cultivadas en laboratorio al cisplatino, un fármaco de quimioterapia ampliamente utilizado. Agentes químicos como el cisplatino dañan el ADN o los cromosomas, lo que sugiere que AOH1996 podría resultar útil en combinación con otras terapias, así como para el desarrollo de nuevos quimioterapéuticos.

Los experimentos en ratones con tumores implantados (xenoinjertos) derivados de neuroblastoma, cáncer de mama o células de cáncer de pulmón de células pequeñas también mostraron que el tratamiento diario con AOH1996 redujo significativamente la carga tumoral en comparación con los controles. Además, la combinación de AOH1996 con otro fármaco contra el cáncer ampliamente utilizado, el irinotecán, aumentó significativamente la supervivencia de los ratones portadores de xenoinjertos en comparación con los ratones tratados con cualquiera de los fármacos solos.

"Los resultados han sido prometedores", añadió Malkas. “AOH1996 puede suprimir el crecimiento tumoral como monoterapia o tratamiento combinado en modelos celulares y animales sin provocar toxicidad. La quimioterapia en investigación se encuentra actualmente en un ensayo clínico de Fase 1 en humanos en City of Hope”.

En futuras investigaciones, el equipo planea investigar el mecanismo de acción de AOH1996 para comprender mejor el fármaco y mejorar los ensayos clínicos en curso. "Este estudio informa de la actividad anticancerígena de AOH1996 en una amplia gama de células cancerosas y en varios modelos de tumores animales", escriben en el artículo. “Reconocemos que los resultados positivos de los estudios en animales no siempre se traducen en éxito en el tratamiento de pacientes con cáncer. Se necesitan futuros estudios clínicos para determinar su eficacia en el tratamiento del cáncer”.

“En conjunto, nuestros estudios han caracterizado los mecanismos moleculares únicos de este nuevo fármaco ahora en investigación, que ha entrado en ensayos clínicos de Fase 1, y han validado el mecanismo de acción único del fármaco mediante el cual la inhibición de la resolución de conflictos de transcripción-replicación probablemente abre un nuevo camino. vía terapéutica para la muerte selectiva de células cancerosas”.

Referencia: Gu L, Li M, Haratipour P, et al. Molécula pequeña dirigida al conflicto de transcripción-replicación para la quimioterapia selectiva. Bioquímica celular. 2023. doi: 10.1016/j.chembiol.2023.07.001

Este artículo es una reelaboración de un comunicado de prensa emitido por City of Hope. El material ha sido editado en cuanto a extensión y contenido.