Estudio refuerza BRAF

por Charles Bankhead, editor senior, MedPage Today 29 de agosto de 2023

Según un ensayo aleatorizado, la inhibición combinada de BRAF-MEK para el melanoma con mutación BRAF avanzada condujo a una supervivencia libre de progresión (SSP) significativamente mejor en comparación con la inhibición de BRAF como agente único.

Los pacientes que recibieron encorafenib (Braftovi) más binimetinib (Mektovi) tuvieron una mediana de SSP de 12,9 meses en comparación con 9,2 y 7,4 meses en dos cohortes tratadas con encorafenib solo. El resultado se sumó a los resultados informados anteriormente que demostraron la superioridad de la combinación frente a vemurafenib (Zelboraf) como agente único y una ventaja numérica en comparación con encorafenib como agente único.

La combinación fue mejor tolerada y se asoció con una intensidad de dosis relativa más alta que encorafenib solo, informaron el Dr. Paolo A. Ascierto, del Istituto Nazionale dei Tumori en Nápoles, Italia, y los coautores en el Journal of Clinical Oncology.

"Junto con los resultados de la parte 1, estos datos confirman y amplían la evidencia de la contribución de binimetinib para el tratamiento del melanoma avanzado irresecable con mutación BRAF", concluyeron los autores. "Estos resultados sugieren que se debe maximizar la inhibición de BRAF en la [combinación de dosis más alta aprobada] sobre la base de la evidencia disponible de COLUMBUS".

Los datos consistentes de cuatro ensayos aleatorios de fase III que involucran tres combinaciones diferentes de anti-BRAF-MEK han establecido el "dogma central de optimizar la terapia dirigida a BRAF" para el melanoma avanzado con la adición de un inhibidor de MEK, señaló el Dr. Ryan J. Sullivan. del Centro Oncológico del Hospital General de Massachusetts en Boston, en un editorial adjunto.

"Sin embargo, los datos pasados ​​y emergentes respaldan el uso de inmunoterapia de primera línea en lugar de la terapia dirigida a BRAF y, por lo tanto, ahora se están realizando una serie de esfuerzos para optimizar la terapia dirigida a BRAF en pacientes con melanoma avanzado", escribió.

"La parte 2 del estudio COLUMBUS ha reforzado que la inhibición de MEK es fundamental para la eficacia y seguridad de la inhibición de BRAF en pacientes con melanoma avanzado con mutación BRAFV600", añadió. "Las siguientes preguntas a responder: ¿Cuándo se debe utilizar la terapia dirigida a BRAF? ¿Qué efecto tiene la terapia adyuvante en el momento óptimo del uso de la terapia dirigida a BRAF? ¿Pueden los regímenes triples o cuádruples mejorar la eficacia de la inhibición combinada de BRAF/MEK sin ¿Toxicidad prohibitiva? - son numerosos y más desafiantes".

Ascierto y sus coautores informaron sobre los hallazgos de un estudio solicitado por la FDA para confirmar las contribuciones específicas de binimetinib a la eficacia de la combinación versus encorafenib como agente único, con el inhibidor de MEK en la parte 2 administrado en la misma dosis en ambos brazos (300 mg una vez al día). ). Los pacientes asignados a la combinación recibieron encorafenib más binimetinib (45 mg dos veces al día; COMBO300).

En la primera parte del ensayo, donde los pacientes habían recibido 450 mg de encorafenib una vez al día más 45 mg de binimetinib dos veces al día (COMBO450) o una dosis diaria de 300 mg de encorafenib, la diferencia en la SSP entre encorafenib combinado y como agente único no alcanzó significación estadística (P = 0,051).

La parte 2 se inició mediante una enmienda del protocolo mientras la parte 1 estaba en progreso. Los pacientes con melanoma avanzado e irresecable no tratados previamente fueron aleatorizados 3:1 a COMBO300 o encorafenib 300 mg. El criterio de valoración principal de COLUMBUS fue la SSP para COMBO450 frente a vemurafenib. Un criterio de valoración secundario clave fue la SSP para la comparación de COMBO300 versus todos los pacientes que recibieron encorafenib solo durante las partes 1 y 2 del ensayo.

El análisis de datos incluyó a 258 pacientes asignados al azar a COMBO300, 194 pacientes asignados al azar a encorafenib como agente único en la parte 1 y 86 en la parte 2. La mediana de seguimiento fue de 54,4 meses para COMBO300, 43,5 meses para encorafenib partes 1 y 2, y 57,1 meses para encorafenib durante la parte 2.

Los resultados mostraron una mediana de SLP de 12,9 meses para COMBO300 frente a 9,2 meses para encorafenib partes 1 y 2. La diferencia representó una reducción del 26 % en el índice de riesgo de progresión de la enfermedad o muerte (P = 0,003). Un análisis separado del grupo de encorafenib en la parte 2 produjo una mediana de SSP de 7,4 meses.

La mediana de supervivencia general fue de 27,1 meses con COMBO300 frente a 22,7 meses con encorafenib (partes 1 y 2), lo que representa una reducción no significativa del 10 % en el índice de riesgo (IC del 95 %: 0,73-1,11).

Los eventos adversos (EA) de grado 3/4 notificados con mayor frecuencia con COMBO300 fueron aumento de la creatina fosfoquinasa (7,4%), hipertensión (6,6%), aumento de la gamma-glutamil transferasa (GGT, 5,8%), aumento de la alanina aminotransferasa (5,1%), y anemia (4,3%). Los AA de grado 3/4 más comunes con encorafenib (partes 1 y 2) fueron síndrome mano-pie (11,2%), artralgia (9,1%), mialgia (8,3%), aumento de GGT (4,35) y vómitos (4,0%). .

La proporción de pacientes que alcanzaron una intensidad de dosis relativa ≥80 % fue del 87 % para encorafenib y del 80,6 % para binimetinib en el grupo de combinación frente al 51,8 % para encorafenib en ambas partes del estudio combinadas.

Charles Bankhead es editor senior de oncología y también cubre urología, dermatología y oftalmología. Se unió a MedPage Today en 2007. Seguir

Divulgaciones

El ensayo COLUMBUS contó con el apoyo de Novartis y Array BioPharma.

Ascierto reveló relaciones con Bristol Myers Squibb, Roche/Genentech, Merck Sharp & Dohme, Novartis, Merck Serono, Pierre Fabre, AstraZeneca, Sun Pharma, Sanofi, Idera, Ultimovacs, Sandoz, Immunocore, 4SC, Italfarmaco, Nektar, Boehringer Ingelheim, Eisai , Regeneron, Daiichi Sankyo, Pfizer, OncoSec, Nouscom, Lunaphore Technologies, Seagen, iTeos Therapeutics, Medicenna, Bio-AI Health, ValoTx, Replimune y Bayer.

Sullivan reveló una relación con Merck.

Fuente principal

Revista de Oncología Clínica

Fuente de referencia: Ascierto PA, et al "Contribución de la inhibición de MEK al tratamiento combinado de inhibidores de BRAF/MEK del melanoma con mutación BRAF: Parte 2 del ensayo COLUMBUS de fase III, aleatorizado y abierto" J Clin Oncol 2023; DOI: 10.1200/JCO.22.02322.

Fuente secundaria

Revista de Oncología Clínica

Referencia de la fuente: Sullivan RJ "Inhibir o no inhibir MEK con inhibidores BRAF: ¿Es esa la pregunta?" J Clin Oncol 2023; DOI: 10.1200/JCO.23.01380.