Nuevas moléculas combaten los virus haciendo estallar sus 'burbujas'

"Existe una necesidad urgente de agentes antivirales que actúen de nuevas formas para inactivar los virus", afirma Kent Kirshenbaum. "Necesitamos desarrollar esta próxima generación de medicamentos ahora y tenerlos en los estantes para estar preparados para la próxima amenaza pandémica, y seguramente habrá otra". (Crédito: Getty Images)

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Dirigirse a la membrana similar a una burbuja de un virus, en lugar de a sus proteínas, podría conducir a una nueva generación de antivirales, informan los investigadores.

Las terapias antivirales son notoriamente difíciles de desarrollar, ya que los virus pueden mutar rápidamente y volverse resistentes a los medicamentos. Pero, ¿qué pasa si una nueva generación de antivirales ignora las proteínas de rápida mutación en la superficie de los virus y, en cambio, altera sus capas protectoras?

“Encontramos un talón de Aquiles de muchos virus: sus membranas en forma de burbujas. Explotar esta vulnerabilidad y alterar la membrana es un mecanismo de acción prometedor para desarrollar nuevos antivirales”, afirma Kent Kirshenbaum, profesor de química en la Universidad de Nueva York y autor principal del estudio en la revista ACS Infectious Diseases.

En el estudio, los investigadores muestran cómo un grupo de nuevas moléculas inspiradas en nuestro propio sistema inmunológico inactivan varios virus, incluidos el Zika y el chikungunya. El enfoque no sólo puede conducir a medicamentos que puedan usarse contra muchos virus, sino que también podría ayudar a superar la resistencia a los antivirales.

Los virus tienen diferentes proteínas en sus superficies que a menudo son el objetivo de terapias como anticuerpos monoclonales y vacunas. Pero atacar estas proteínas tiene limitaciones, ya que los virus pueden evolucionar rápidamente, cambiando las propiedades de las proteínas y haciendo que los tratamientos sean menos efectivos. Estas limitaciones quedaron de manifiesto cuando surgieron nuevas variantes del SARS-CoV-2 que evadieron tanto los medicamentos como las vacunas desarrolladas contra el virus original.

"Existe una necesidad urgente de agentes antivirales que actúen de nuevas formas para inactivar los virus", afirma Kirshenbaum. "Lo ideal es que los nuevos antivirales no sean específicos de un virus o proteína, por lo que estarán preparados para tratar nuevos virus que surjan sin demora y podrán superar el desarrollo de resistencia".

“Necesitamos desarrollar esta próxima generación de medicamentos ahora y tenerlos en los estantes para estar preparados para la próxima amenaza pandémica, y seguramente habrá otra”, afirma.

Nuestro sistema inmunológico innato combate los patógenos mediante la producción de péptidos antimicrobianos, la primera línea de defensa del cuerpo contra bacterias, hongos y virus. La mayoría de los virus que causan enfermedades están encapsulados en membranas hechas de lípidos, y los péptidos antimicrobianos actúan alterando o incluso rompiendo estas membranas.

Si bien los péptidos antimicrobianos se pueden sintetizar en el laboratorio, rara vez se usan para tratar enfermedades infecciosas en humanos porque se descomponen fácilmente y pueden ser tóxicos para las células sanas. En cambio, los científicos han desarrollado materiales sintéticos llamados peptoides, que tienen una estructura química similar a la de los péptidos, pero son más capaces de atravesar las membranas de los virus y tienen menos probabilidades de degradarse.

"Comenzamos a pensar en cómo imitar los péptidos naturales y crear moléculas con muchas de las mismas características estructurales y funcionales que los péptidos, pero que están compuestas de algo que nuestros cuerpos no podrán degradar rápidamente", dice Kirshenbaum.

Los investigadores estudiaron siete peptoides, muchos de ellos descubiertos originalmente en el laboratorio de Annelise Barron en la Universidad de Stanford y coautora del estudio. El equipo de la Universidad de Nueva York estudió los efectos antivirales de los peptoides contra cuatro virus: tres envueltos en membranas (Zika, fiebre del Valle del Rift y chikungunya) y uno sin ellas (coxsackievirus B3).

"Estábamos particularmente interesados ​​en estudiar estos virus porque no tienen opciones de tratamiento disponibles", dice Patrick Tate, estudiante de doctorado en química en la Universidad de Nueva York y primer autor del estudio.

Las membranas que rodean a los virus están formadas por moléculas diferentes a las del propio virus, ya que los lípidos se adquieren del huésped para formar membranas. Uno de esos lípidos, la fosfatidilserina, está presente en la membrana exterior de los virus, pero en condiciones normales está secuestrado en el interior de las células humanas.

"Debido a que la fosfatidilserina se encuentra en el exterior de los virus, puede ser un objetivo específico para que los peptoides reconozcan los virus, pero no reconozcan (y, por lo tanto, protejan) nuestras propias células", dice Tate. "Además, debido a que los virus adquieren lípidos del huésped en lugar de codificarlos a partir de sus propios genomas, tienen un mayor potencial para evitar la resistencia antiviral".

Los investigadores probaron siete peptoides contra los cuatro virus. Descubrieron que los peptoides inactivaban los tres virus con envoltura (Zika, fiebre del Valle del Rift y chikungunya) al alterar la membrana del virus, pero no alteraban el coxsackievirus B3, el único virus sin membrana.

Además, el virus chikungunya que contenía niveles más altos de fosfatidilserina en su membrana era más susceptible a los peptoides. Por el contrario, los peptoides no alteraron una membrana formada exclusivamente con un lípido diferente llamado fosfatidilcolina, lo que sugiere que la fosfatidilserina es crucial para que los peptoides reduzcan la actividad viral.

"Ahora estamos empezando a comprender cómo los peptoides ejercen realmente su efecto antiviral, específicamente a través del reconocimiento de la fosfatidilserina", dice Tate.

Los investigadores continúan con estudios preclínicos para evaluar el potencial de estas moléculas para combatir los virus y comprender si pueden superar el desarrollo de resistencia. Su enfoque centrado en peptoides puede ser prometedor para tratar una amplia gama de virus con membranas que pueden ser difíciles de tratar, incluidos el Ébola, el SARS-CoV-2 y el herpes.

Los coautores adicionales son del Centro Médico de la Universidad Loyola de Chicago, Maxwell Biosciences y la Facultad de Odontología de la Universidad de Louisville.

La Fundación Nacional de Ciencias y los Institutos Nacionales de Salud apoyaron el trabajo. Kirshenbaum es el director científico de Maxwell Biosciences, una empresa de biotecnología que ha autorizado patentes procedentes de su laboratorio en la Universidad de Nueva York. La empresa busca comercializar estos compuestos y llevarlos a la clínica para mejorar la salud humana.

Fuente: Universidad de Nueva York

Estudio original DOI: 10.1021/acsinfecdis.3c00063

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