La artemisinina atenúa la miocardiopatía diabética tipo 2 en ratas mediante la modulación de AGE

Scientific Reports volumen 13, número de artículo: 11043 (2023) Citar este artículo

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La diabetes mellitus es un trastorno metabólico común. Aproximadamente dos tercios de los pacientes diabéticos desarrollan miocardiopatía diabética (MCD), lo que se convierte en un problema desafiante ya que amenaza gravemente la vida del paciente. Se cree que la hiperglucemia y los productos finales glucosilados avanzados resultantes (AGE) y su vía molecular del receptor (RAGE)/Caja 1 del grupo de alta movilidad (HMGB-1) son actores clave. Recientemente, la artemisinina (ART) ha ganado más atención debido a sus potentes actividades biológicas más allá de su efecto antipalúdico. Aquí, nuestro objetivo es evaluar el efecto del TAR sobre la MCD y los posibles mecanismos subyacentes. Veinticuatro ratas macho Sprague-Dawley se dividieron en grupos de control, TAR, diabéticos tipo 2 y diabéticos tipo 2 tratados con TAR. Al final de la investigación, se registró el ECG, luego se evaluaron la relación peso del corazón/peso corporal (HW/BW), glucemia en ayunas, insulina sérica y HOMA-IR. También se midieron biomarcadores cardíacos (CK-MB y LDH), marcadores de estrés oxidativo, expresión de IL-1β, AGE, RAGE y HMGB-1. Las muestras de corazón se tiñeron con H&E y con tricrómico de Masson. DCM indujo perturbaciones en todos los parámetros estudiados; por el contrario, ART mejoró estos insultos. Nuestro estudio concluyó que el TAR podría mejorar la MCD mediante la modulación de la vía de señalización AGE-RAGE/HMGB-1, con impactos posteriores sobre el estrés oxidativo, la inflamación y la fibrosis. Por tanto, el TAR podría ser una terapia prometedora para el tratamiento de la MCD.

La diabetes mellitus (DM) es una enfermedad metabólica que daña diferentes órganos del cuerpo, provocando insuficiencia renal, pérdida de visión, neuropatía autonómica y periférica, enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares1. La DM es un problema de salud dominante en todo el mundo cuya prevalencia se acerca a proporciones pandémicas; Hay 451 millones de personas en todo el mundo, y se prevé que esta cifra aumentará a 693 millones para el año 20452. Aproximadamente dos tercios de los pacientes diabéticos de edad avanzada padecen disfunción miocárdica, el concepto de una miocardiopatía definida relacionada con la DM3. La miocardiopatía diabética (MCD) en última instancia desarrolla insuficiencia cardíaca congestiva, que amenaza la vida del paciente, por lo que la MCD se convierte en un tema desafiante en el campo médico4.

A pesar de los extensos estudios realizados para comprender la patogénesis de la MCD, los mecanismos exactos por los cuales la hiperglucemia produce la MCD no están completamente confirmados5. Se ha asumido que la inflamación miocárdica, la acumulación de lípidos, el estrés oxidativo, la apoptosis y la fibrosis están relacionados con la patogénesis de la MCD6.

La glicación de proteínas, lípidos y ácidos nucleicos inducida por hiperglucemia dio como resultado la producción de productos finales de glicación avanzada (AGE). El aumento de AGE es una de las consecuencias más importantes de la lesión celular inducida por hiperglucemia. La presencia de AGE en el corazón diabético contribuye a la liberación de especies reactivas de oxígeno (ROS), citocinas proinflamatorias y al aumento de la rigidez del miocardio mediante la activación de los receptores AGE (RAGE)7.

La proteína del grupo 1 de alta movilidad (HMGB1) es una proteína nuclear no cromosómica que regula la transcripción genética y mantiene la estructura del nucleosoma. Se traslada de los orgánulos nucleares a los citoplasmáticos y se libera activamente fuera de las células en peligro. La HMGB-1 desempeña un papel crucial en la progresión de los problemas diabéticos y su inhibición podría tener un potencial potencial para el tratamiento de DCM8. Los AGE pueden regular positivamente la HMGB-1 mediante un aumento del estrés oxidativo9. Además, HMGB-1 intensificó las vías de señalización mediadas por AGE mediante la unión de RAGE10. Aunque se ha implicado a la HMGB1 en problemas cardíacos inducidos por la hiperglucemia, el mecanismo fundamental aún no está claro.

La artemisinina (ART) fue descubierta por el profesor chino Youyou Tu en 1972, quien recibió el Premio de Investigación Médica Clínica en 2011 y el Premio Nobel de Fisiología y Medicina en 2015. Actualmente, las terapias combinadas de ART se han convertido en el tratamiento antipalúdico estándar en todo el mundo porque El TAR y sus derivados tienen la acción más rápida sobre la malaria con menos efectos adversos11.

Además de décadas de notables avances contra la malaria, hay evidencia interesante que ha reforzado que los compuestos relacionados con el TAR tienen grandes actividades más allá de la antipalúdica, como la mejora de las enfermedades cardiovasculares, efectos antivirus, antineoplásicos, antiinflamatorios, antioxidantes e inmunosupresores. El TAR se ha revisado en muchas enfermedades humanas como la reumatoide, la artritis, el lupus eritematoso sistémico y la esclerosis múltiple12,13.

Estudios anteriores en animales han descubierto que el ART poseía efectos hipoglucemiantes y antihiperlipidémicos en ratones diabéticos inducidos por STZ, e incluso efectos valiosos sobre las funciones hepática y renal. El extracto de artemisia alivió el hígado graso y las respuestas inflamatorias en ratones alimentados con una dieta alta en grasas. Está comprobado que la ART provocó la regeneración de la masa de células beta pancreáticas a partir de células alfa14. Sin embargo, aún queda por evaluar la eficacia del TAR para algunas complicaciones de la diabetes, como la MCD.

Como aún no se ha realizado el tratamiento de la MCD, esta investigación se centrará en las propiedades terapéuticas propuestas del ART en la MCD mediante la modulación de la vía de señalización AGE-RAGE/HMGB-1 con la posterior mejora del estrés oxidativo, la inflamación y la fibrosis. ART podría ser una terapia anticipada para el tratamiento de la MCD.

Las ratas diabéticas HFD-STZ exhibieron una elevación significativa en la FC (P <0,001), el intervalo PR (P <0,05), la amplitud de la onda R, la duración del QRS y el intervalo QT (P <0,001) en contraste con los grupos de control y ART. Las ratas diabéticas tratadas con ART disminuyeron significativamente la FC (P <0,001), el intervalo PR, la amplitud de la onda R (P <0,05) y la duración del QRS (P <0,001) en contraste con el grupo de diabéticos no tratados. Además, el intervalo QT mostró una disminución significativa en las ratas diabéticas tratadas con ART (P <0,001) en comparación con el grupo diabético no tratado (Tabla 1).

El grupo de diabéticos HFD-STZ mostró un aumento significativo (P ≤ 0,001) en la relación HW/BW en comparación con los grupos control y ART. El grupo de diabéticos tratados con ART reveló una reducción significativa (P <0,001) en la relación HW/BW en comparación con el grupo de diabéticos HFD-STZ (Tabla 2).

La Tabla 2 muestra los perfiles de glucosa de todos los grupos de estudio. Los niveles de FBG y HOMA-IR de las ratas diabéticas HFD-STZ fueron significativamente más altos que los de los grupos control y ART (P <0,001). El tratamiento de ratas diabéticas con ART redujo significativamente (P <0,001) los niveles de FBG y HOMA-IR en comparación con las ratas diabéticas no tratadas con HFD-STZ.

Los niveles de insulina sérica en ratas diabéticas HFD-STZ fueron significativamente más bajos que los de los grupos control y ART (P <0,001). Hubo un aumento significativo en el grupo de diabéticos + TAR en comparación con el grupo de diabéticos HFD-STZ (P <0,001), pero aún fue menor que el grupo de control normal.

Para investigar la miocardiopatía inducida por hiperglucemia y el efecto protector de la artemisinina, investigamos los niveles séricos de biomarcadores cardíacos LDH y CK-MB. Nuestros resultados ilustraron niveles más altos de LDH y CK-MB en el grupo diabético HFD-STZ en comparación con las ratas control no diabéticas (P <0,001). El TAR tuvo el potencial de revertir significativamente este cambio en el grupo de diabéticos + TAR en comparación con las ratas diabéticas (P <0,001) Tabla 3.

Se demuestran los niveles de MDA y GSH en el tejido cardíaco en los cuatro grupos de estudio (Tabla 3). Hubo una elevación significativa en el grupo de diabéticos HFD-STZ en comparación con los grupos de control y ART (P <0,001). El grupo de diabéticos tratados con ART mostró una reducción significativa en la MDA tisular en comparación con el grupo de diabéticos HFD-STZ (P <0,001).

Los corazones de las ratas diabéticas HFD-STZ mostraron un contenido de GSH disminuido en comparación con otros grupos (P <0,001), lo que se revirtió con el tratamiento con ART (P <0,001).

Los contenidos del tejido cardíaco de IL-1β y AGE se demuestran en la (Tabla 3). Los tejidos cardíacos de las ratas diabéticas HFD-STZ mostraron niveles aumentados de IL-1β y AGE en comparación con otros grupos (P <0,001). Este hallazgo se invirtió en el grupo de diabéticos + TAR (P <0,001).

Para confirmar el efecto protector del ART en el DCM, la cuantificación relativa en la expresión del ARNm de RAGE se detectó mediante qRT-PCR (Fig. 1). Hubo una diferencia significativa en la expresión del ARNm de RAGE entre los cuatro grupos (P <0,001). El ajuste post hoc de Tukey para la expresión del ARNm de RAGE mostró un aumento significativo en el grupo diabético HFD-STZ en comparación con los grupos control y ART (P <0,001). Además, la expresión del ARNm de RAGE en las ratas diabéticas tratadas con ART disminuyó significativamente (P <0,001) en comparación con el grupo diabético HFD-STZ.

Expresión de RAGE en tejidos cardíacos de rata entre todos los grupos de estudio (I, II, III, IV). (A) Expresión del ARNm de RAGE determinada por RT-qPCR. (B – D) Expresión de la proteína RAGE determinada mediante transferencia Western. (B) Imagen representativa de la expresión de la proteína RAGE mediante transferencia Western (peso molecular: 46 kDa). (C) bandas de proteína β-actina (peso molecular: 43 kDa). La β-actina se selecciona como control endógeno. (D) Cuantificación relativa de la proteína RAGE mediante transferencia Western. Los datos se expresan como media ± DE. La comparación entre los grupos se realiza con la prueba ANOVA unidireccional y seguida por la prueba post-hoc de Tukey, que se muestra en letras mayúsculas (letras similares significan una diferencia estadísticamente insignificante, mientras que letras diferentes significan una diferencia estadísticamente significativa), con resultados significativos. Valores de p (≤ 0,05). ART, artemisinina; DM2, diabetes mellitus tipo 2.

Se utilizó transferencia Western para evaluar la expresión de la proteína RAGE en los cuatro grupos (Fig. 1). Mostró una diferencia estadísticamente significativa en la proteína RAGE entre los cuatro grupos (P <0,001). El ajuste post hoc de Tukey mostró un aumento significativo en la proteína RAGE en el grupo de diabéticos HFD-STZ en comparación con los otros grupos (P <0,001). Al investigar la proteína RAGE en el grupo de diabéticos + ART, hubo una disminución significativa en la proteína RAGE en comparación con la del grupo de diabéticos HFD-STZ (P <0,001).

El examen histológico de rutina del miocardio reveló que el control normal y los grupos ART revelaron fibras de músculo cardíaco poligonales con citoplasma acidófilo y un núcleo vesicular central en la mayoría de las fibras. Las fibras del músculo cardíaco estaban rodeadas por tejido conectivo laxo que contenía fibroblastos con núcleos ovalados. Las ratas diabéticas HFD-STZ mostraron cambios degenerativos en forma de fragmentación citoplasmática y vacuolación del miocardio. Además, muchas fibras del músculo cardíaco de gran diámetro y algunos músculos cardíacos fueron reemplazados por infiltrados celulares. El grupo IV (grupo DM2 + TAR) parecía casi similar al grupo de control normal (Fig. 2).

Fotomicrografías de secciones teñidas con H&E del miocardio del ventrículo izquierdo entre todos los grupos de estudio (I, II, III, IV). (A,B) H&E del Grupo I (control) y del Grupo II (ART), respectivamente, muestran fibras musculares cardíacas poliédricas cortadas transversalmente con núcleos vesiculares principalmente centrales y citoplasma acidófilo con tejido conectivo laxo que contiene fibroblastos con núcleos planos (flechas). (C) El grupo III (DM2) muestra fragmentación citoplasmática del miocardio (f) y vacuolación (flechas en zigzag) y muchas fibras del músculo cardíaco de gran diámetro (flechas gruesas), algunos músculos cardíacos son reemplazados por infiltrados celulares (*) con eritrocitos extravasados. (D) El grupo IV (DM2 + ART) parece más o menos similar al grupo I (H&E, barra de 25 µm). (E) Media de los diámetros transversales de las fibras del músculo cardíaco (μm) en los grupos de estudio. Los datos se presentan como media ± DE. La comparación entre los grupos se realiza con la prueba ANOVA unidireccional y seguida de la prueba post-hoc de Tukey, que se muestra en letras mayúsculas (letras similares significan una diferencia estadísticamente insignificante, mientras que letras diferentes significan una diferencia estadísticamente significativa). Los valores de p son significativos si ≤ 0,05. ART, artemisinina; DM2, diabetes mellitus tipo 2.

Las ratas diabéticas HFD-STZ mostraron un aumento significativo en el diámetro transversal de los músculos cardíacos en comparación con los grupos de control (Fig. 2E) (P <0,001). El tratamiento de ratas diabéticas con ART reveló una disminución significativa en el diámetro transversal de los músculos cardíacos (P <0,001) en comparación con el grupo diabético no tratado, mientras que las ratas diabéticas con ART + mostraron un cambio no significativo en comparación con los grupos de control.

Para evaluar el grado de depósito de colágeno, teñimos secciones del miocardio en varios grupos con la tinción tricrómica de Masson. Las ratas diabéticas HFD-STZ mostraron un aumento estadísticamente significativo en el porcentaje de área de la tinción tricrómica de Masson en comparación con el control normal y los grupos ART (P <0,001). El porcentaje de área de la tinción tricrómica de Masson en el grupo de diabéticos + TAR mostró una disminución significativa en comparación con el del grupo de diabéticos no tratados (P <0,001) (Fig. 3).

Fotomicrografías de secciones teñidas con tricrómico de Masson del miocardio del ventrículo izquierdo entre todos los grupos de estudio (I, II, III, IV). (A,B) El grupo I (control) y el grupo II (ART), respectivamente, muestran finas fibras de colágeno intersticiales. (C) El grupo III (DM2) muestra obviamente un mayor depósito de fibras de colágeno. (D) El grupo IV (grupo T2DM + ART) parece más o menos similar al grupo I (tinción tricrómica de Masson, barra de 25 µm). (E) Área porcentual de la tinción tricrómica de Masson en los grupos de estudio. Los datos se presentan como media ± DE. La comparación entre los grupos se realiza con la prueba ANOVA unidireccional y seguida de la prueba post-hoc de Tukey, que se muestra en letras mayúsculas (letras similares significan una diferencia estadísticamente insignificante, mientras que letras diferentes significan una diferencia estadísticamente significativa), valores de P son significativos si ≤ 0,05. ART, artemisinina; DM2, diabetes mellitus tipo 2.

Las ratas diabéticas HFD-STZ revelaron un aumento significativo en el porcentaje de áreas inmunoteñidas para HMGB-1 (P <0,001) en comparación con los grupos control y ART. El tratamiento de ratas diabéticas con ART reveló una disminución significativa en el porcentaje de áreas inmunoteñidas para HMGB-1 (P <0,001) en comparación con el grupo de diabéticos no tratados, mientras que el tratamiento con ART de ratas diabéticas mostró un cambio no significativo en comparación con el grupo grupos de control y TAR (Fig. 4).

Fotomicrografías de secciones inmunoteñidas con HMGB-1 del miocardio del ventrículo izquierdo entre todos los grupos de estudio (I, II, III, IV). (A,B) El grupo I (control), el grupo II (ART), respectivamente, muestran una reacción mayoritariamente negativa. (C) El grupo III (DM2) muestra reacciones inmunes marrones nucleares y citoplasmáticas positivas muy fuertes en muchas fibras del músculo cardíaco. (D) El grupo IV (DM2 + ART) muestra una reacción inmune en su mayoría negativa con la excepción de algunas áreas que muestran una reacción citoplasmática débil en algunas fibras del músculo cardíaco (flechas negras) (inmunotinción HMGB-1, barra de 25 µm). (E) Área porcentual de tinción inmune en los grupos de estudio. Los datos se expresan como media ± DE. La comparación entre los grupos se realiza con la prueba ANOVA unidireccional y seguida de la prueba post-hoc de Tukey, que se muestra en letras mayúsculas (letras similares significan una diferencia estadísticamente insignificante, mientras que letras diferentes significan una diferencia estadísticamente significativa). Los valores de p son significativos si ≤ 0,05. ART, artemisinina; DM2, diabetes mellitus tipo 2.

La MCD es una complicación asociada a la diabetes, que se conoce como la causa más importante de mayor morbilidad y mortalidad entre los pacientes diabéticos15. Los antidiabéticos químicos tienen muchos efectos secundarios y no son eficaces para controlar las complicaciones de la diabetes; por lo tanto, terapias alternativas han estado involucradas en los estudios de la diabetes y sus complicaciones16. Una de las terapias es la ART, que tiene beneficios finales para el sistema cardiovascular, pero sus efectos sobre las complicaciones cardíacas relacionadas con la diabetes aún se encuentran en la etapa introductoria. En consecuencia, se necesita más confirmación para establecer su papel en DCM17.

Nuestros datos basados ​​en el modelo de rata DCM inducido por HFD-STZ mostraron que el tratamiento con ART durante 8 semanas a una dosis de 75 mg/kg/día puede aliviar los hallazgos del ECG cardíaco, los biomarcadores cardíacos, los mediadores inflamatorios, los biomarcadores oxidativos, la fibrosis miocárdica y el desorden de miocitos asociado. con MCD.

Este estudio demostró un aumento de la frecuencia cardíaca, el intervalo PR, el intervalo QT, la amplitud de la onda R y la duración del QRS en ratas diabéticas HFD-STZ; lo que significa el efecto de cambio eléctrico de HFD-STZ en los hallazgos del ECG. Este resultado concuerda con los hallazgos previos de Youssef et al.18. La hipertrofia ventricular izquierda con fibrosis miocárdica es un signo típico de la miocardiopatía diabética19. Estos estimulan el tono simpático, lo que resulta en un aumento de la actividad del retículo sarcoplásmico por estimulación excesiva de los receptores β20, lo que lleva a una mayor liberación de Ca++, lo que podría explicar la prolongación del intervalo QT21. El desarrollo de MCD conduce a la formación de bloqueo del haz ventricular izquierdo y disfunción de la conductividad ventricular, resultando en la prolongación del complejo QRS22. La administración de TAR a ratas diabéticas alivió los cambios del ECG que aparecieron en ratas diabéticas no tratadas. La mejora de la función cardíaca con la aplicación de TAR probablemente se debió a la mejora en la relajación dependiente del endotelio de las arterias coronarias y al aumento del suministro de sangre al miocardio23.

Las ratas diabéticas HFD-STZ mostraron aumentos significativos en la relación HW/BW. Este resultado concuerda con el resultado de Jia et al.24, quienes informaron que la hiperglucemia provoca hipertrofia cardíaca a través de IR cardíaca y trastornos metabólicos que aumentan la disfunción mitocondrial, los AGE y la inflamación. La pérdida de peso corporal se debe a un aumento del catabolismo de las proteínas musculares, glucogenólisis, lipólisis y poliuria25. Las ratas diabéticas tratadas con ART mostraron una reducción significativa en la relación HW/BW. Xiong et al.26 demostraron que el TAR puede atenuar la hipertrofia cardíaca gracias a sus propiedades antiinflamatorias.

En cuanto a los perfiles de glucosa, este estudio mostró una elevación significativa de la glucosa sérica, HOMA-IR y una disminución significativa de la insulina sérica en el grupo de diabéticos HFD-STZ. Estos resultados concuerdan con los estudios realizados por Feng et al.27 y Zaheri et al.28. La resistencia a la insulina es una condición en la que las células no responden a las acciones normales de la insulina, lo que resulta en hiperglucemia debido a la utilización deficiente de la glucosa por parte de las células. La IR junto con una disminución de la secreción de insulina da como resultado DM229. Además, una dieta rica en grasas es un factor responsable del desarrollo del IR30. La IR es una causa importante en el desarrollo de DCM31. Desempeña un papel fundamental en fisiopatología en el inicio y progresión de trastornos metabólicos in vivo32.

Las ratas diabéticas tratadas con ART revelaron una reducción significativa en los niveles de glucosa y HOMA-IR y un aumento en los niveles de insulina. Se ha informado que el tratamiento con ART atenúa la hiperglucemia diabética al elevar la secreción de insulina, lo que se ha observado en ratas, ratones e islotes humanos33. El tratamiento con ART podría regular positivamente la insulina y la proteína 134 que se une al factor de crecimiento similar a la insulina. Además, varias investigaciones han demostrado que el TAR puede aumentar la sensibilidad a la insulina y atenuar la IR35,36.

En el presente estudio, el daño cardíaco relacionado con la diabetes se demostró mediante niveles circulantes elevados de CK-MB y LDH. Estos resultados son consistentes con los de otros estudios37,38,39. Nuestros hallazgos mostraron que las ratas diabéticas tratadas con ART disminuyeron significativamente la CK-MB y la LDH séricas. Wang et al.40 revelaron que la administración de TAR redujo la CK-MB y la LDH en la lesión por isquemia/reperfusión miocárdica39. El ART puede inhibir el daño cardíaco al inhibir la expresión del factor inflamatorio IL-1β y disminuir la infiltración de macrófagos.

Con respecto al estrés oxidativo, las ratas diabéticas HFD-STZ no tratadas en la presente investigación exhibieron una elevación significativa en la MDA cardíaca, mientras que el GSH disminuyó significativamente, estos resultados son concomitantes con los de Al-Rasheed et al.41. La hiperglucemia provoca una sobreproducción de superóxido mitocondrial y estrés oxidativo (OS), que puede dañar las células endoteliales vasculares y los órganos internos, principalmente los órganos con abundantes vasos, como el corazón42. El agotamiento tisular de GSH y el aumento de los niveles de MDA provocan SG y el consiguiente daño tisular43,44. Además, nuestro estudio informó que el tratamiento con ART disminuyó significativamente la MDA y aumentó los niveles de GSH. Zhang et al.45 informaron de los efectos positivos del TAR sobre los niveles de MDA y GSH. ART podría regular el sistema operativo para controlar los procesos celulares; sin embargo, aún queda por explorar la comprensión detallada de los mecanismos moleculares13.

Los marcadores proinflamatorios están elevados en pacientes con DM246. Entre las citoquinas proinflamatorias, se encontró que la IL-1β es particularmente importante porque es el factor proinflamatorio circulante más elevado en pacientes diabéticos47. En este estudio, demostramos un aumento significativo de IL-1β en el grupo de diabéticos no tratados. Esto está en armonía con los resultados de Yapislar et al.48. Las células β pancreáticas producen un exceso de IL-1β en circunstancias de hiperglucemia49. Nuestros resultados demostraron que la administración de ART disminuyó significativamente la IL-1β. Esto está en armonía con los resultados de Fu et al.36, que revelaron la capacidad del ART para estimular la actividad de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) y suprimir la expresión del factor inflamatorio; así invertir el estado patológico. Predijeron que los efectos antiinflamatorios del TAR tienen una asociación causal con una disminución de la IR.

En el presente estudio, encontramos que las ratas diabéticas no tratadas mostraron una elevación significativa tanto en AGE como en RAGE en los tejidos cardíacos, lo que concuerda con una observación previa50. Además, este estudio demostró que el tratamiento con ART puede disminuir los niveles de AGE y regular negativamente el RAGE en los niveles de ARNm y proteína. Chen et al.51 demostraron que el TAR puede desempeñar un papel protector contra las complicaciones cardiovasculares de la diabetes tipo 1 al suprimir la expresión de proteínas en la vía de señalización RAGE/NF-κB y disminuir los factores inflamatorios.

La acumulación de AGE es un factor principal en el desarrollo de complicaciones diabéticas porque los AGE se acumulan de manera irreversible en el cuerpo, dependiendo del grado de azúcar en sangre y de su duración52. Los AGE aceleran la expresión de los RAGE53. Se ha descubierto que RAGE interactúa con los AGE como receptores y se le ha implicado en una variedad de complicaciones diabéticas54. El eje AGEs-RAGE tiene un gran papel en la patogénesis de la MCD al inducir disfunción endotelial, cambiar la manipulación/contractilidad del calcio e inducir estrés inflamatorio, oxidativo y reacciones fibróticas en el miocardio55.

El AGE desempeña un papel en la inducción de la translocación y liberación de HMGB-1 desde el núcleo al citoplasma, lo que promueve la unión del estrés oxidativo al RAGE e induce una respuesta inflamatoria a través de varias vías de señalización56. Además, la HMGB-1 estimula la expresión de citoquinas proinflamatorias inducida por AGE57. Así, RAGE transdujo las señales tanto de AGE como de HMGB-19.

En este estudio, encontramos que la expresión y la translocación de HMGB-1 aumentaron en los cardiomiocitos de las ratas no tratadas con diabetes HFD-STZ, lo que se ajusta a la observación previa de Wang et al.58, quienes propusieron que HMGB-1 está relacionado con la diabetes. La disfunción miocárdica asociada y la inhibición de HMGB-1 podrían tener perspectivas potenciales en el tratamiento de la MCD. Curiosamente, nuestro estudio informó que el tratamiento con ART disminuyó significativamente la HMGB1 en los cardiomiocitos en comparación con las ratas diabéticas no tratadas. Este resultado se atribuye al efecto de ART sobre el eje AGE-RAGE y la posterior modulación de la translocación y liberación de HMGB1. Esta observación concuerda con los resultados de Kim et al.59, que demostraron que la administración de ART redujo la expresión hepática de HMGB-1 en ratones alimentados con HFD.

El análisis histológico del tejido cardíaco de ratas diabéticas HFD-STZ mostró una importante alteración de las miofibras y un aumento de la deposición de colágeno detectado por H&E y la tinción tricrómica de Masson, lo que concuerda con el de Wang et al.60. Además, las ratas diabéticas mostraron un mayor porcentaje de fibrosis y diámetro transversal de las fibras miocárdicas con una apariencia irregular y rugosa, que es una característica histopatológica importante de la miocardiopatía dilatada61.

La razón del aumento de la fibrosis en la MCD puede deberse al aumento de los AGE, que induce alteraciones en las propiedades mecánicas de la matriz extracelular al elevar la resistencia a la proteólisis enzimática del tejido conectivo y estimular la reticulación de colágenos y lamininas62. Además, los AGE se unen a RAGE para estimular la expresión de ROS y genes inflamatorios, lo que aumenta las proteínas de la matriz mediante la activación de la proteína quinasa activada por mitógenos y la Janus quinasa en los tejidos cardíacos63. Además, estudios previos han demostrado que la HGMB-1 translocada induce la expresión de colágenos y factores profibrogénicos, e induce la activación de fibroblastos in vitro e in vivo8. Por lo tanto, la hiperglucemia y la activación asociada de la señalización AGEs-RAGE/HMGB-1 observada en ratas diabéticas contribuyen de manera importante a la fibrosis miocárdica.

En este estudio, el tratamiento con ART de ratas diabéticas alivió la fibrosis de cardiomiocitos principalmente mediante la modulación de la vía de señalización AGE-RAGE/HMGB-1. Anteriormente, estudios in vitro e in vivo han demostrado efectos antifibróticos del TAR al inhibir la transformación epitelial-mesenquimatosa64.

Finalmente, nuestros datos apuntan a un efecto modificador del TAR sobre la MCD inducida por HFD-STZ. ART mejora los cambios funcionales, bioquímicos, moleculares y morfológicos de DCM. ART atenúa la vía de señalización AGE-RAGE/HMGB-1 con la posterior modulación del estrés oxidativo, la inflamación de los cardiomiocitos y la fibrosis. Por tanto, el TAR podría ser una terapia prometedora para el tratamiento de la MCD.

El protocolo para el uso de animales fue permitido por la Junta de Investigación Institucional (IRB), Facultad de Medicina de la Universidad de Mansoura (número de protocolo: R.21.06.1367). Se obtuvieron ratas macho adultas Sprague-Dawley (n = 24; peso = 160 ± 20 g) del Centro de Investigación Médica Experimental (MERC), Facultad de Medicina de la Universidad de Mansoura. Se les suministró la dieta necesaria y agua del grifo. Las ratas fueron expuestas a un ciclo de luz/oscuridad de 12 h y una temperatura ambiente de 18 a 22 °C. Las ratas fueron sacrificadas mediante dislocación cervical. Todos los métodos con ratas se llevaron a cabo de acuerdo con las directrices y regulaciones convencionales estándar. El experimento se realizó de acuerdo con las pautas de ARRIVE.

Las ratas se dividieron aleatoriamente en un grupo de control no diabético (n = 6), un grupo de TAR no diabético (n = 6) y un grupo de diabéticos (n = 12). El modelo de rata con DM tipo 2 se estableció según lo descrito por Zhang et al.57. El grupo de diabéticos fue alimentado con una dieta alta en grasas (HFD), que comprendía 34,5% de grasas, 17,5% de proteínas y 48% de carbohidratos. Después de 4 semanas de HFD, el grupo de diabéticos recibió una única inyección intraperitoneal de estreptozotocina (Sigma, St. Louis, MO; 27,5 mg/kg ip en tampón citrato 0,1 mol/L, pH 4,5). Una semana después de la administración de estreptozotocina, las ratas con niveles de glucosa en sangre > 200 mg/dl en dos evaluaciones secuenciales fueron consideradas ratas diabéticas. Luego, las ratas diabéticas se subdividieron en dos grupos: un diabético (n = 6) y un diabético + TAR (n = 6), que recibieron TAR con una dosis de (75 mg/kg/día)44 por alimentación forzada durante 8 semanas. Los grupos de control de no diabéticos y de ART no diabéticos recibieron comida ordinaria e inyecciones intraperitoneales de tampón citrato que contenía el mismo volumen de estreptozotocina.

Al final del experimento, las ratas de todos los grupos fueron pesadas, puestas en ayunas durante 12 h y anestesiadas mediante inyección intraperitoneal de una mezcla de ketamina (70–84 mg/kg) y xilazina (9 mg/kg). Luego se registró el electrocardiograma (ECG). Se recogieron muestras de sangre en ayunas mediante punción cardíaca en tubos sin EDTA. Las muestras de sangre se dejaron coagular durante 10 minutos, se centrifugaron para separar el suero y se almacenaron a -20 °C. Finalmente, los corazones fueron separados, secos, pesados ​​y conservados para su posterior análisis.

Las ratas anestesiadas se colocaron en decúbito supino y se implantaron electrodos de aguja por vía subcutánea en las cuatro extremidades. Las derivaciones de ECG I, II, III, aVR, aVL, aVF se registraron mediante un electrocardiógrafo digital de un solo canal (MSC-2001, Medical System International Corporation NY) con una velocidad de papel de 50 mm/s y una sensibilidad de 20 mm/mV ( X2). Se completó el análisis de las trazas registradas en cuanto a frecuencia cardíaca, duración y amplitud de la onda P, intervalo PR, duración y amplitud de la onda R e intervalo QT65.

La hipertrofia cardíaca se detectó identificando la relación entre el peso seco del corazón y el peso corporal total (HW/BW).

La FBG se estimó colorimétricamente utilizando un kit de reactivos de prueba (Biodiagnostic, Egipto) después de oxidarla enzimáticamente para producir una quinoneimina violeta. Mientras que los biomarcadores cardíacos (CK-MB y LDH) se midieron mediante un ensayo colorimétrico cinético utilizando kits especiales (Biomed, Egipto) de acuerdo con las instrucciones del fabricante y mediante el aparato Erba CHEM-7 (ERBA Diagnostics, India)66.

Los niveles de insulina se evaluaron mediante un kit ELISA de insulina de rata (Cloud-Clone Corp., China) basado en la técnica de inmunoensayo enzimático de inhibición competitiva. La absorbancia se midió a 450 nm utilizando un lector de microplacas ChroMate 4300 (Awareness Technologies, EE. UU.)67.

La resistencia a la insulina se evaluó mediante HOMA-IR = insulina (μU/ml) × glucosa (mg/dl) ÷ 40568.

Los tejidos cardíacos de los animales fueron lavados y salpicados con hielo. Se preparó un 10 % del homogeneizado en tampón fosfato 0,05 M (pH 7) utilizando un homogeneizador Polytron a 4 °C. El homogeneizado se centrifugó a 10.000 rpm durante 20 minutos y los sobrenadantes claros se recogieron y almacenaron en hielo. Se estimó el nivel de MDA como marcador de peroxidación lipídica. La MDA reacciona con el ácido tiobarbitúrico (TBA) y los productos rosados ​​de MDA-TBA se midieron colorimétricamente a 535 nm de acuerdo con las instrucciones del fabricante de un kit disponible comercialmente (Biodiagnostic, Egipto). El nivel de GSH se evaluó utilizando el kit disponible comercialmente (Biodiagnostic, Egipto), el GSH reduce el 5,5-ditiobis (ácido 2-nitrobenzoico), lo que da como resultado un producto de color amarillo. La concentración del producto amarillo está directamente relacionada con el nivel de GSH y su absorbancia se puede medir a 405 nm69.

Los contenidos tisulares de AGE e IL-1β se determinaron utilizando kits ELISA de AGE de rata e IL-1β de rata (LifeSpan Biosciences, Inc., EE. UU.) basados ​​en el principio del sándwich. La absorbancia se evaluó espectrofotométricamente a 450 nm mediante un lector de microplacas ChroMate 4300 (Awareness Technologies, EE. UU.)70.

Los tejidos cardíacos se recogieron en reactivo RNAlater (500 µl de RNAlater/50 mg de muestra de tejido cardíaco) (Qiagen, Alemania), se mantuvieron durante la noche a 4 °C y luego se transportaron a -80 °C para almacenarlos hasta la homogeneización del tejido. La extracción del ARN total se realizó a partir de tejidos homogeneizados de todos los grupos mediante el reactivo QIAzol (Qiagen, Alemania) de acuerdo con las pautas del constructor, y luego NanoDrop (Thermo Fisher Scientific, EE. UU.) evaluó la cantidad y calidad del rendimiento del ARN mediante la estimación de la absorbancia a 260 nm y 280 nm. La transcripción inversa de 1 μg de ARN en ADNc se realizó según las instrucciones del fabricante del kit de síntesis de ADNc SensiFAST™ (Bioline, Reino Unido) utilizando el ciclador térmico (Applied Biosystem, EE.UU.) en un perfil térmico del siguiente: 10 min a 25 °C para el recocido de cebadores, 15 min a 42 °C para la transcripción inversa y 5 min a 90 °C para la inactivación. Finalmente, las plantillas de ADNc se intensificaron utilizando un aparato de PCR en tiempo real (Applied Biosystems 7500, EE. UU.) en un perfil de amplificación del siguiente: 2 min a 98 °C seguido de 40 ciclos de 10 s a 95 °C y 30 s a 60 °C. °C. La reacción de amplificación contenía 10 µl de HERA SYBR green PCR Master Mix (Willowfort, Reino Unido), 2 µl de ADNc, 2 µl de cebador genético (10 pmol/μl) y 6 µl de agua libre de nucleasas. Los cebadores RAGE (Rattus norvegicus; amplicón de PCR: 150 pb; RefSeq: NM_053336.2): ​​F:5′-AGAAACCGGTGATGAAGGAC-3' y R:5′-TCGAGTCTGGGTTGTCGTTT-3'; y los cebadores GAPDH (Rattus norvegicus; amplicón de PCR: 169 pb; RefSeq: NM_017008.4): F:5′-CCTCGTCTCATAGACAAGATGGT-3′ y R: 5′-GGGTAGAGTCATACTGGAACATG-3′. Los cebadores se diseñaron utilizando el software Primer3 (v.4.1.0; //primer3.ut.ee). Después de la ejecución de la PCR en tiempo real, los datos se exhibieron como umbral de ciclo (Ct) para el gen objetivo y el gen de control. La cuantificación relativa (RQ) de la expresión del ARNm del gen diana se cuantifica de acuerdo con el cálculo del método 2−∆∆Ct71.

La extracción de proteína total se realizó mediante el reactivo QIAzol (Qiagen, Alemania) de acuerdo con las instrucciones del constructor, luego se determinó la concentración de proteína en cada muestra mediante un ensayo de Bradford (Bosterbio, Canadá). Se separaron cantidades de 20 μg de proteína utilizando un gel de poliacrilamida/dodecilsulfato de sodio (SDS) al 10% (PAGE) y luego se transportaron a una membrana de nitrocelulosa de 0,22 μm (Abcam, EE. UU.) a través del instrumento Eco-Line Biometra (Gottingen, Alemania). La membrana se bloqueó en solución salina tamponada con tris con tampón Tween-20 (TBS-T) y albúmina sérica bovina (BSA) al 3% a temperatura ambiente durante 1 h. Las membranas se incubaron durante la noche a 4 ° C con anti-RAGE monoclonal de conejo (1:1000, ab216329, Abcam, EE. UU.) y anti-β-actina policlonal de conejo (1:1000, ab8227, Abcam, EE. UU.). Después de sondear con anticuerpos primarios, las membranas se lavaron tres veces (10 min/lavado) con TBS-T para eliminar los anticuerpos no unidos y luego se incubaron con HRP apropiado conjugado con anticuerpos secundarios anti-conejo de cabra (1:2000, ab6721, Abcam, EE. UU.) durante 1 h a temperatura ambiente. Las bandas de proteínas se visualizaron con un sustrato de quimioluminiscencia (sustrato Clarity™ Western ECL Bio-Rad, EE. UU.) y las señales se capturaron utilizando un generador de imágenes con cámara CCD. La expresión de la proteína se normalizó con respecto a la proteína de control β-actina y la intensidad de la banda se analizó mediante el generador de imágenes ChemiDoc MP72.

Los tejidos cardíacos se embebieron en formaldehído neutro al 10% y, en consecuencia, se deshidrataron en grados crecientes de alcohol, se aclararon en xileno, se fijaron en parafina y luego se produjeron secciones de 4 μm de espesor. Las secciones se tiñeron con H&E como examen histopatológico de rutina y con Tricromo de Masson para la evaluación de la fibrosis del tejido cardíaco según Bancroft y Gamble73.

Se utilizaron secciones teñidas con H/E para evaluar el diámetro transversal de las fibras del músculo cardíaco74. Se evaluó el porcentaje de área de ambas fibras de colágeno teñidas con tricrómico de Masson y la reacción inmunopositiva de las secciones teñidas con HMGB-175. Las secciones teñidas se analizaron y fotografiaron utilizando un microscopio Olympus BX-51 (Olympus) con una cámara digital y una computadora, usando un objetivo de 40X. Las imágenes resultantes se analizaron en el software ImageJ 1.47v (Institutos Nacionales de Salud, EE. UU.). Se colocaron cinco portaobjetos de cada grupo y se examinaron cinco campos aleatorios de cada portaobjetos.

Las secciones de parafina se desparafinaron, se rehidrataron y se hirvieron en una solución tampón de citrato de sodio (pH 6,0) a 95 °C durante 15 minutos. Las secciones se incubaron durante la noche a 4 °C con anticuerpos policlonales primarios contra HMGB1 de conejo (1:200, Bioss Inc, EE. UU.), luego con anticuerpos anti-conejo conjugados con HRP y, finalmente, las muestras se tiñeron con 3,3-diaminobencidina. Se sustituyó el anticuerpo primario por IgG de conejo normal como control negativo; los núcleos se contratiñeron con hematoxilina. La tinción citoplasmática marrón se consideró una reacción positiva76.

Para el análisis de los datos se utilizó el software SPSS (versión 25.0, IBM, Chicago, IL, EE. UU.), los cuales se expresaron como media ± DE. Se utilizó la prueba ANOVA unidireccional para el análisis estadístico de los datos obtenidos seguida de la prueba Post-hoc de Tukey para comparaciones múltiples de las medias grupales. Los valores de p inferiores a 0,05 indicaron diferencias estadísticamente significativas.

Los conjuntos de datos utilizados y/o analizados durante el estudio actual están disponibles del autor correspondiente previa solicitud razonable.

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Departamento de Farmacología Clínica, Facultad de Medicina, Universidad de Mansoura, Mansoura, Egipto

Eman AE Farrag & Doaa Hellal

Departamento de Bioquímica Médica y Biología Molecular, Facultad de Medicina, Universidad de Mansoura, Mansoura, Egipto

Maha O. Hammad

Departamento de Fisiología, Facultad de Medicina, Universidad de Mansoura, Mansoura, Egipto

Sally M. Safwat

Departamento de Histología Médica, Facultad de Medicina, Universidad de Mansoura, Mansoura, Egipto

Shereen Hamed

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Conceptualización: EF y DH Análisis bioquímico: MH Examen del tejido cardíaco: SH Evaluación del ECG: SS redacción-borrador original: EFMHSH y SS Todos los autores han revisado el manuscrito.

Correspondencia a Eman AE Farrag.

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Farrag, EAE, Hammad, MO, Safwat, SM et al. La artemisinina atenúa la miocardiopatía diabética tipo 2 en ratas mediante la modulación de la vía de señalización AGE-RAGE/HMGB-1. Representante científico 13, 11043 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-37678-w

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Recibido: 15 de diciembre de 2022

Aceptado: 26 de junio de 2023

Publicado: 08 de julio de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-37678-w

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